Cell:自体炎症治疗新方法!口服微蛋白用于治疗炎症性肠病 |
来源:100医药网 2024-08-07 10:32
本研究为自体炎症疾病的治疗提供了一个高效、安全、便捷和经济的新思路,具有广阔的临床应用前景。IL-23和IL-17是多种自身炎症性疾病(如炎症性肠病和牛皮癣)的关键治疗靶点。然而,当前针对IL-23和IL-17的抗体疗法存在一些局限性,比如疗效有限、成本高、需要注射给药以及可能存在较高的安全风险。
近日,华盛顿大学的David Baker研究团队在Cell发表了题为Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins的研究性论文。他们开发了一种针对IL-17A和IL-23R的微型结合蛋白(微蛋白),这种微蛋白具有与抗体相当的低皮摩尔级亲和力,可以有效阻断细胞信号传导。此外,它还具有极高的热稳定性、抗蛋白水解性和低免疫原性,是一种非常有前景的口服生物制剂。
在本研究中,David Baker研究团队利用计算机辅助设计技术(CAD)和体外进化,开发了针对IL-23受体(IL-23R)与IL-23的p19亚基相互作用,以及针对IL-17A与IL-17Ra相互作用面的微蛋白。通过生物层干涉法(BLI)和基于细胞的信号传导测定,研究人员发现这些微蛋白均展现出亚皮摩尔级的高亲和力。稳定性测试显示,这些微蛋白在热、酸和蛋白水解条件下均表现出了极高的稳定性。
研究发现,其中一种最有效的IL-23R微蛋白23R-91(一种7 kDa的蛋白)的晶体结构与设计模型非常吻合。体外实验表明,这些微蛋白能在源自人皮肤细胞的原代细胞和类器官中有效阻断IL-23和IL-17介导的细胞信号传导,进而抑制促炎细胞因子的产生。
图:IL-23R和IL-17A微蛋白的计算设计
对健康大鼠进行的药代动力学研究结果表明,23R-91具有良好的药代动力学特性,能够有效穿过肠上皮屏障并到达目标组织。单次口服剂量即可在肠组织和血清中达到治疗所需的浓度。与其他口服生物制剂相比,这些微蛋白在吸收方面也表现出明显的优势。
在结肠炎的人源化小鼠模型中,IL-23R微蛋白显示出了比目前处于临床Ⅲ期实验中的单克隆抗体guselkumab更好的疗效。此外,IL-23R微结合蛋白具有较低的免疫原性,在人体临床试验中,口服23R-91未引发强烈的抗药反应。分析显示,23R-91片段与多种MHC II类分子的结合亲和力较低,这与其低免疫原性相关。
总体而言,通过计算设计开发的IL-23R和IL-17微结合蛋白展现出了作为口服生物制剂的巨大潜力。与传统抗体疗法相比,微蛋白具有分子量低、稳定性强、有效性高、成本低等优势,更为重要的是,微蛋白通过口服给药即可达到系统性治疗效果。本研究为自体炎症疾病的治疗提供了一个高效、安全、便捷和经济的新思路,具有广阔的临床应用前景。(100yiyao.com)
参考文献:
Berger S, Seeger F, Yu TY, et al. Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell. Published online June 23, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.05.052
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载-> 医药网新闻- 相关报道
-
- Nat Compu Sci + NAR:刘琦教授团队发展基于子任务分解的单细胞扰动预测的AI新范式和开发单细胞扰动组学数据资源 (2024-10-15)
- Nature:科学家识别出有望治疗人类三阴性乳腺癌的新型组合性疗法 (2024-10-15)
- 李亚平/王当歌团队开发优选阳离子脂质体,激活STING通路,增强阿霉素诱导的抗肿瘤免疫应答 (2024-10-15)
- 山东建设慎密型县域医共体 让大众更有“医”靠 (2024-10-15)
- 欺诈骗保,药店、医药代表动了什么“歪心思”? (2024-10-15)
- “两品一械”网络贩卖监测任务会议召开 (2024-10-15)
- 医疗东西尺度高质量倒退交流会在京召开 (2024-10-15)
- 恒久照顾护士保险照顾护士服务机构定点治理方法 (试行) (2024-10-15)
- 研究人员开发出新型微小核糖核酸检测方法 (2024-10-15)
- 谁做饭谁遭罪?最新复旦大学研究:吸入烹饪油烟可在3天内引发肺部和肠道炎症,而长期暴露则会破坏肠道菌群! (2024-10-15)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040