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Cell:自体炎症治疗新方法!口服微蛋白用于治疗炎症性肠病

来源:100医药网 2024-08-07 10:32

本研究为自体炎症疾病的治疗提供了一个高效、安全、便捷和经济的新思路,具有广阔的临床应用前景。

IL-23和IL-17是多种自身炎症性疾病(如炎症性肠病和牛皮癣)的关键治疗靶点。然而,当前针对IL-23和IL-17的抗体疗法存在一些局限性,比如疗效有限、成本高、需要注射给药以及可能存在较高的安全风险。

近日,华盛顿大学的David Baker研究团队在Cell发表了题为Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins的研究性论文。他们开发了一种针对IL-17A和IL-23R的微型结合蛋白(微蛋白),这种微蛋白具有与抗体相当的低皮摩尔级亲和力,可以有效阻断细胞信号传导。此外,它还具有极高的热稳定性、抗蛋白水解性和低免疫原性,是一种非常有前景的口服生物制剂。

在本研究中,David Baker研究团队利用计算机辅助设计技术(CAD)和体外进化,开发了针对IL-23受体(IL-23R)与IL-23的p19亚基相互作用,以及针对IL-17A与IL-17Ra相互作用面的微蛋白。通过生物层干涉法(BLI)和基于细胞的信号传导测定,研究人员发现这些微蛋白均展现出亚皮摩尔级的高亲和力。稳定性测试显示,这些微蛋白在热、酸和蛋白水解条件下均表现出了极高的稳定性。

研究发现,其中一种最有效的IL-23R微蛋白23R-91(一种7 kDa的蛋白)的晶体结构与设计模型非常吻合。体外实验表明,这些微蛋白能在源自人皮肤细胞的原代细胞和类器官中有效阻断IL-23和IL-17介导的细胞信号传导,进而抑制促炎细胞因子的产生。

图:IL-23R和IL-17A微蛋白的计算设计

对健康大鼠进行的药代动力学研究结果表明,23R-91具有良好的药代动力学特性,能够有效穿过肠上皮屏障并到达目标组织。单次口服剂量即可在肠组织和血清中达到治疗所需的浓度。与其他口服生物制剂相比,这些微蛋白在吸收方面也表现出明显的优势。

在结肠炎的人源化小鼠模型中,IL-23R微蛋白显示出了比目前处于临床Ⅲ期实验中的单克隆抗体guselkumab更好的疗效。此外,IL-23R微结合蛋白具有较低的免疫原性,在人体临床试验中,口服23R-91未引发强烈的抗药反应。分析显示,23R-91片段与多种MHC II类分子的结合亲和力较低,这与其低免疫原性相关。

总体而言,通过计算设计开发的IL-23R和IL-17微结合蛋白展现出了作为口服生物制剂的巨大潜力。与传统抗体疗法相比,微蛋白具有分子量低、稳定性强、有效性高、成本低等优势,更为重要的是,微蛋白通过口服给药即可达到系统性治疗效果。本研究为自体炎症疾病的治疗提供了一个高效、安全、便捷和经济的新思路,具有广阔的临床应用前景。(100yiyao.com)

参考文献:

Berger S, Seeger F, Yu TY, et al. Preclinical proof of principle for orally delivered Th17 antagonist miniproteins. Cell. Published online June 23, 2024. doi:10.1016/j.cell.2024.05.052

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