J Control Release:聚合物纳米平台增强巨噬细胞中的cGAS |
![]() |
J Control Release:聚合物纳米平台增强巨噬细胞中的cGAS-STING途径,增强肿瘤免疫治疗的吞噬作用
来源:100医药网 2024-08-25 13:18
本研究表明 STING途径在先天免疫和适应性免疫之间起着桥梁作用,在B16F10荷瘤小鼠模型中,M-PNP@R@C成功将R848和cGAMP传递到肿瘤部位,抑制肿瘤生长。疗法是一种很有前景的癌症治疗方法,,然而,免疫抑制肿瘤微环境(iTME)通过直接促进增殖或间接抑制T淋巴细胞的活化等方式,显著限制了治疗效果。在iTME中,肿瘤相关巨噬细胞(tam)占很大比例,约占全部免疫细胞的50%。然而,据报道,tam中表达的信号调节蛋白 (SIRP )作为一种识别朋友和敌人的受体蛋白,通过与细胞膜表面的配体分化簇47 (CD47)结合来保护免受吞噬。
因此,阻断SIRP /CD47可以重新唤醒肿瘤细胞中巨噬细胞的吞噬作用,这有利于CD47拮抗剂在临床试验中的开发和应用。虽然前景光明,但当作为单一疗法使用时,全身大剂量输注CD47抑制剂可能会引起明显的副作用,因此,有必要通过多种策略的协调调节来解决这些问题,从而使SIRP /CD47免疫疗法的进一步临床应用成为可能。
干扰素基因刺激因子(STING)的激活在激发宿主先天免疫中起着至关重要的作用,该过程一般包括以下几个步骤:首先,细胞质中异常暴露的dsDNA被环GMP-AMP合成酶(cGAS)识别,该合成酶催化鸟苷三磷酸(GTP)和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)形成二级信使2 3 环GMP-AMP (cGAMP)。其次,cGAMP与STING结合,启动其构象变化和激活。第三,激活TANK结合激酶1 (TBK1)和干扰素调节因子3 (IRF3)的下游信号,促进I型干扰素(IFN- )的分泌,建立有效的自然免疫应答。
为了实现STING激活介导的抗,包括环二核苷酸(cdn)小分子模拟物在内的STING激动剂已被广泛开发。然而,游离cdn有明显的缺点,包括清除速度快、细胞内化不良和全身毒性,这限制了其在临床前和临床试验中的疗效。通过改变CDN治疗的药代动力学、生物分布和细胞质传递,智能纳米技术的发展是解决这些挑战的必要条件,从而产生有希望的临床前应用。
图片来源:
近日,来自郑州大学第一附属医院医学研究中心的研究者们在J Control Release.杂志上发表了题为 A polymeric nanoplatform enhances the cGAS-STING pathway in macrophages to potentiate phagocytosis for cancer immunotherapy 的文章,该研究不仅建立了STING通路与细胞代谢之间的重要联系,而且为癌症治疗提供了潜在的组合策略。
免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(tam)在肿瘤组织中占很大比例,并显著阻碍免疫功效,此外,tam中表达的信号调节蛋白 (SIRP )与巨噬细胞活化和吞噬作用负相关,导致免疫监视逃逸。为了解决这些困难,研究者设计了一种甘醇修饰的、ph响应的纳米平台,该平台具有雷西喹mod (R848)和2 ,3 环GMP-AMP (cGAMP)共包(命名为M-PNP@R@C),以极化TAMs并降低SIRP 的表达。
R848和cGAMP的共同递送协同促进tam从抗炎M2表型向促炎M1表型极化,从而增强抗肿瘤免疫治疗。值得注意的是,在tam中激活cgamp介导的干扰素基因刺激因子(STING)可显著下调SIRP 的表达,并与CD47抗体协同双重阻断CD47-SIRP 轴。单细胞RNA测序进一步分析表明,STING激活通过调节细胞内脂肪酸氧化代谢下调SIRP 。
治疗时间表示意图
图片来源:
体内研究表明,M-PNP@R@C在瘤移植肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长,具有有效的抗肿瘤免疫反应。在与抗CD47协同作用后,SIRP /CD47轴的双阻断策略可显著抑制肺转移。CD47和程序性死亡配体-1抗体联合治疗三重免疫检查点阻断后,观察到延长的生存率。总之,本研究对STING通路在巨噬细胞免疫治疗中的潜在作用提供了独到的见解,从而为癌症治疗提供了潜在的组合策略。
M-PNP@R@C用于b16f10荷瘤小鼠肿瘤免疫治疗的示意图
图片来源:
综上所述,本研究表明 STING途径在先天免疫和适应性免疫之间起着桥梁作用,在B16F10荷瘤小鼠模型中,M-PNP@R@C成功将R848和cGAMP传递到肿瘤部位,抑制肿瘤生长。通过增加CD8+/Treg比率,产生免疫原性TME,从而产生有效的抗肿瘤免疫应答。
M-PNP@R@C与aPDL1、aCD47联合后,不仅抑制肿瘤生长,而且延长小鼠存活时间。该研究不仅建立了STING通路与细胞代谢之间的重要联系,而且为癌症治疗提供了潜在的组合策略。纳米药物由于其简单的合成程序和制备技术、良好的重复性以及大规模生产的可行性,也具有临床转化潜力。( 100yiyao.com)
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

- 相关报道
-
- Cancer Cell:徐淼/李贵登/曹素梅团队通过T细胞测序,实现鼻咽癌早期诊断 (2025-05-10)
- 北京理工大学发表最新Cell论文,发现细菌抗噬菌体免疫新机制 (2025-05-10)
- 罗氏宣布投资超20亿人民币,在华新建生物制药生产基地 (2025-05-10)
- PNAS:每晚只睡4小时却精力充沛,新研究又发现了一个“高效睡眠”的秘密! (2025-05-10)
- Immunity:哈工大黄志伟团队揭示γδ T细胞感知磷酸抗原激活免疫反应的分子机制 (2025-05-09)
- "愈见幸运孚"伤口周 :孚诺医药以科普领航,推动伤口护理科学化 (2025-05-09)
- 《细胞》子刊:1/3中国人受神经系统疾病困扰!首医/疾控团队分析我国近30年神经系统疾病负担,老龄化是主动驱动因素 (2025-05-09)
- 合谋抬价发“国难财”,药企被重罚3.26亿元 (2025-05-09)
- Cancer Res:年龄相关的生物学改变或会促进机体肿瘤扩散 (2025-05-09)
- 新疆兵团“医保钱包”上线 完成跨省共济 (2025-05-09)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040