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J Control Release:聚合物纳米平台增强巨噬细胞中的cGAS-STING途径,增强肿瘤免疫治疗的吞噬作用
来源:100医药网 2024-08-25 13:18
本研究表明 STING途径在先天免疫和适应性免疫之间起着桥梁作用,在B16F10荷瘤小鼠模型中,M-PNP@R@C成功将R848和cGAMP传递到肿瘤部位,抑制肿瘤生长。疗法是一种很有前景的癌症治疗方法,,然而,免疫抑制肿瘤微环境(iTME)通过直接促进增殖或间接抑制T淋巴细胞的活化等方式,显著限制了治疗效果。在iTME中,肿瘤相关巨噬细胞(tam)占很大比例,约占全部免疫细胞的50%。然而,据报道,tam中表达的信号调节蛋白 (SIRP )作为一种识别朋友和敌人的受体蛋白,通过与细胞膜表面的配体分化簇47 (CD47)结合来保护免受吞噬。
因此,阻断SIRP /CD47可以重新唤醒肿瘤细胞中巨噬细胞的吞噬作用,这有利于CD47拮抗剂在临床试验中的开发和应用。虽然前景光明,但当作为单一疗法使用时,全身大剂量输注CD47抑制剂可能会引起明显的副作用,因此,有必要通过多种策略的协调调节来解决这些问题,从而使SIRP /CD47免疫疗法的进一步临床应用成为可能。
干扰素基因刺激因子(STING)的激活在激发宿主先天免疫中起着至关重要的作用,该过程一般包括以下几个步骤:首先,细胞质中异常暴露的dsDNA被环GMP-AMP合成酶(cGAS)识别,该合成酶催化鸟苷三磷酸(GTP)和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)形成二级信使2 3 环GMP-AMP (cGAMP)。其次,cGAMP与STING结合,启动其构象变化和激活。第三,激活TANK结合激酶1 (TBK1)和干扰素调节因子3 (IRF3)的下游信号,促进I型干扰素(IFN- )的分泌,建立有效的自然免疫应答。
为了实现STING激活介导的抗,包括环二核苷酸(cdn)小分子模拟物在内的STING激动剂已被广泛开发。然而,游离cdn有明显的缺点,包括清除速度快、细胞内化不良和全身毒性,这限制了其在临床前和临床试验中的疗效。通过改变CDN治疗的药代动力学、生物分布和细胞质传递,智能纳米技术的发展是解决这些挑战的必要条件,从而产生有希望的临床前应用。
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近日,来自郑州大学第一附属医院医学研究中心的研究者们在J Control Release.杂志上发表了题为 A polymeric nanoplatform enhances the cGAS-STING pathway in macrophages to potentiate phagocytosis for cancer immunotherapy 的文章,该研究不仅建立了STING通路与细胞代谢之间的重要联系,而且为癌症治疗提供了潜在的组合策略。
免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(tam)在肿瘤组织中占很大比例,并显著阻碍免疫功效,此外,tam中表达的信号调节蛋白 (SIRP )与巨噬细胞活化和吞噬作用负相关,导致免疫监视逃逸。为了解决这些困难,研究者设计了一种甘醇修饰的、ph响应的纳米平台,该平台具有雷西喹mod (R848)和2 ,3 环GMP-AMP (cGAMP)共包(命名为M-PNP@R@C),以极化TAMs并降低SIRP 的表达。
R848和cGAMP的共同递送协同促进tam从抗炎M2表型向促炎M1表型极化,从而增强抗肿瘤免疫治疗。值得注意的是,在tam中激活cgamp介导的干扰素基因刺激因子(STING)可显著下调SIRP 的表达,并与CD47抗体协同双重阻断CD47-SIRP 轴。单细胞RNA测序进一步分析表明,STING激活通过调节细胞内脂肪酸氧化代谢下调SIRP 。
治疗时间表示意图
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体内研究表明,M-PNP@R@C在瘤移植肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长,具有有效的抗肿瘤免疫反应。在与抗CD47协同作用后,SIRP /CD47轴的双阻断策略可显著抑制肺转移。CD47和程序性死亡配体-1抗体联合治疗三重免疫检查点阻断后,观察到延长的生存率。总之,本研究对STING通路在巨噬细胞免疫治疗中的潜在作用提供了独到的见解,从而为癌症治疗提供了潜在的组合策略。
M-PNP@R@C用于b16f10荷瘤小鼠肿瘤免疫治疗的示意图
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综上所述,本研究表明 STING途径在先天免疫和适应性免疫之间起着桥梁作用,在B16F10荷瘤小鼠模型中,M-PNP@R@C成功将R848和cGAMP传递到肿瘤部位,抑制肿瘤生长。通过增加CD8+/Treg比率,产生免疫原性TME,从而产生有效的抗肿瘤免疫应答。
M-PNP@R@C与aPDL1、aCD47联合后,不仅抑制肿瘤生长,而且延长小鼠存活时间。该研究不仅建立了STING通路与细胞代谢之间的重要联系,而且为癌症治疗提供了潜在的组合策略。纳米药物由于其简单的合成程序和制备技术、良好的重复性以及大规模生产的可行性,也具有临床转化潜力。( 100yiyao.com)
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