Cell：李晓淳研究组揭示磷脂酰丝氨酸合成及其抑制从而促进LDL吸收的分子机制

磷脂酰丝氨酸（PS）是细胞膜中最丰富的带负电荷的磷脂，在细胞膜结构、细胞凋亡、血液凝固和病毒感染等生理过程中发挥关键作用。在哺乳动物细胞中，PS的生合成发生在内质网中，磷脂酰丝氨酸合成酶（包括PSS1和PSS2）通过钙离子依赖的方式利用丝氨酸将磷脂酰胆碱（PC）或磷脂酰乙醇胺（PE）的极性头基替换，生成PS【1】。PSS1的功能获得性突变会显著增加PS的产量，并引起名为Lenz-Majewski综合症（LMS）的罕见遗传病，其特征包括智力障碍和骨骼发育不良【2】。最新研究表明，PSS1特异性抑制剂在PTDSS2缺乏的癌症和B细胞的治疗中显示出潜在的应用价值【3,4】。低密度脂肪蛋白（LDL）通常被称做 坏 ，LDL在血液中的积累会引发心脑疾病和中风。

目前，关于治疗高血脂的药物主要作用在增加细胞表面的LDL受体，提高LDL的吸收来减少其在血液中的积累。2020年，1985年诺贝尔奖生理学或医学奖得主Mike Brown 和Joe Goldstein的研究组发现PSS1调控LDL中的胆固醇从细胞膜转运至内质网的过程，其缺失会导致胆固醇在细胞膜上的积累【5,6】。关于PSS1催化PS合成的分子机制、特异性抑制剂的作用机制以及其在LDL代谢调控中的作用仍然不明确。2024年8月28日，美国德州大学西南医学中心李晓淳研究组在Cell杂志上发表了题为Molecular insights into Human phosphatidylserine synthases 1 reveal its inhibition promotes LDL uptake的研究论文。该研究首次报告了人源PSS1的2.7 分辨率的冷冻电镜结构。