穿越血脑屏障!蔡金全/蒋传路/孟祥祺团队开发新型递送载体,治疗胶质母细胞瘤 |
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来源:生物世界 2024-09-05 09:53
在这项研究中,研究团队展示了一种能够穿越血脑屏障(BBB)并向胶质母细胞瘤细胞的细胞质中递送siRNA和CRISPR-Cas9 RNP复合物的聚合物锁定融合脂质体(简称Plofsome)。哈尔滨医科大学附属第二医院蔡金全、蒋传路、孟祥祺等人(赵宇、秦杰为共同第一作者)在Nature 子刊NatureNanotechnology 上发表了题为:Polymer-locking fusogenic liposomes for glioblastoma-targeted siRNA delivery and CRISPR Cas gene editing 的研究论文。
该研究开发了一种聚合物锁定融合脂质体(Plofsome),它可以在穿过血脑屏障(BBB)后将siRNA或CRISPR-Cas9 RNP复合物递送到胶质母细胞瘤(GBM)细胞的细胞质中。Plofsome的设计是通过使用无痕活性氧(ROS)-可裂解连接子将 锁 整合到融合性脂质体中,因此只有在穿过血脑屏障并进入具有高ROS水平的GBM组织后才会发生融合。
Plofsome递送靶向MDK的siRNA或CRISPR-Cas9 RNP复合物,能够显著降低MDK表达水平,从而有效抑制胶质母细胞瘤对化疗药物替莫唑胺(TMZ)的耐药性,并抑制了脑肿瘤模型中的GBM生长。重要的是,Plofsome仅在肿瘤部位有效,而不会在正常组织中起作用,这提高了RNAi和CRISPR-Cas9疗法的安全性。
在这项研究中,研究团队展示了一种能够穿越血脑屏障(BBB)并向胶质母细胞瘤细胞的细胞质中递送siRNA和CRISPR-Cas9 RNP复合物的聚合物锁定融合脂质体(简称Plofsome)。
Plofsome是通过在表面修饰有Angiopep-2多肽(Ang)的融合脂质体上锚定四臂聚乙二醇-对苯二酚(4-arm PEG-oDP),并采用无痕迹修饰方法实现。
由于胶质母细胞瘤(GBM)组织中存在较高的活性氧(ROS)水平,因此研究团队选择了一种无痕的ROS-可裂解连接子。Angiopep-2多肽(Ang)是低密度受体相关蛋白1(LRP-1)的特异性配体,在血脑屏障(BBB)内皮细胞和胶质母细胞瘤(GBM)细胞中高度表达。由于融合脂质体具有出色的细胞质递送性能,研究团队选择了其作为Plofsome核心结构,其可使药物的内化和释放同时进行,从而简化了递送过程。
此外,由融合脂质体输送的药物绕过了内吞-溶酶体途径,从而防止了溶酶体降解。然而,融合脂质体在脑靶向药物递送方面存在严重缺点,它们通过与大脑内皮细胞融合的方式穿过血脑屏障,导致脂质体在进入大脑之前就分解了。在这种情况下,尽管生物制剂被递送到大脑中,但它们通常处于裸露状态,导致细胞内化效率低下。
为了解决这一问题,我们将 锁 集成到了融合脂质体中,这样只有在穿过血脑屏障(BBB)并进入脑胶质瘤组织后,融合才会发生。四臂聚乙二醇-对苯二酚(4-arm PEG-oDP)作为锁,修改经过Ang修饰的融合脂质体的表面,从而构建出聚合物锁定融合脂质体(简称Plofsome)。
在血液循环和穿越血脑屏障期间,Plofsome都保持非融合状态。进入大脑后,Plofsome受到肿瘤组织中过表达的ROS(例如H2O2)的刺激,导致4-arm PEG-oDP分离,使Plofsome成为可融合状态。这与可通过解锁打开的保险箱类似,Plofsome仅与靶标细胞融合,并在高H2O2水平的环境中释放其递送的货物。
在这项研究中,研究团队选择MDK作为治疗靶点。实验结果表明,Plofsome能够有效地将靶向MDK的siRNA或CRISPR-Cas9 RNP复合物递送到胶质母细胞瘤(GBM)细胞的细胞质中。从而降低MDK的表达水平,进而抑制胶质母细胞瘤的替莫唑胺(TMZ)的耐药性,并抑制了原位脑肿瘤模型中的GBM生长。重要的是,Plofsome仅在肿瘤部位有效,而在正常组织中无效,提高了RNAi和CRISPR-Cas9治疗的安全性。
Plofsome@siRNA在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中的治疗效果
Plofsome@RNP在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中的治疗效果
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