浙江大学顾臻团队开发可口服的血糖响应性智能胰岛素,口服一次控糖一整天,且无低血糖风险 |
来源:生物世界 2024-09-05 09:40
该研究开发的血糖响应性胰岛素智能口服制剂显著提升了胰岛素给药的便捷性,一次口服可维持一天的基础血糖稳定,并有效控制餐后血糖波动。浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室顾臻教授、王金强研究员团队(博士研究生季康凡为第一作者)在NatureNanotechnology 期刊发表了题为:An orally administered glucose-responsive polymeric complex for high-efficiency and safe delivery of insulin in mice and pigs的研究论文。
该研究开发出一种可口服糖响应胶束制剂,可经胃肠道递送胰岛素至体内。胶束可在胃肠道中保护负载的胰岛素,减少其突释及降解,增强胰岛素的胃肠道吸收率,并在肝脏形成血糖响应的胰岛素储库;储库可依据血糖高低实时调整胰岛素速率,将适量胰岛素释放至肝脏,再进入外周循环。在1型的小鼠和猪模型中,该制剂可以实现一天的血糖控制效果,且无发生的症状。
人体胰脏中胰岛的 细胞能实时感知血糖变化,并依据血糖水平动态调控胰岛素分泌速率。分泌的胰岛素由肝门静脉进入肝脏,结合肝脏实质细胞的胰岛素受体,发挥降糖作用;未与之结合的胰岛素进入体循环,达到肌肉和脂肪组织,发挥外周降糖作用。这一由肝脏到外周组织逐渐降低的胰岛素浓度梯度,保障了肝脏器官在降糖中的核心作用,使得人体能够高效安全地控制血糖水平。
通常而言,口服药物具有肝脏首过效应,经过肝门静脉进入肝脏后再进行分布,因此口服胰岛素制剂可以模拟内源性胰岛素的分布过程,将胰岛素首先递送至肝脏,随后再进入外周组织。此外,进一步构建口服型葡萄糖响应性胰岛素,模拟 细胞的胰岛素动态智能分泌模式,可增强的安全性和有效性。然而,胃肠道的极端酸性环境、酶的降解作用、以及粘液和肠上皮细胞所构成的屏障,均是实现糖响应胰岛素制剂高效口服的重要障碍。
在这项最新研究中,研究团队合成了一种两亲性的两嵌段聚合物(命名为PPF),其亲水端为两性离子型聚甜菜碱,疏水端为4-羧基-3-氟苯硼酸(FPBA)修饰的聚2-氨基乙基甲基丙烯酸酯。胶束制剂由PPF与胰岛素-锌离子六聚体通过静电相互作用和疏水相互作用自组装形成,其流体力学尺寸约50 nm。该胶束可显著缓解胰岛素在胃肠道中的突释并减少酶降解。独特的蠕虫状结构、较小的粒径以及两性离子表面,促进胰岛素在肠道内高效吸收,并通过肝门静脉进入肝脏,在肝脏形成糖响应的胰岛素储库。
图1、糖响应性胰岛素胶束制剂的形成及糖响应释放胰岛素示意图
在正常血糖条件下,聚合物与胰岛素-锌离子六聚体之间形成了紧密的相互作用,这种作用使得胰岛素得以缓慢而稳定地释放,从而有效维持基础血糖的稳定。然而,在状态下,葡萄糖会与FPBA迅速结合形成苯硼酸酯键,从而降低聚合物疏水端的正电荷密度及疏水性,刺激胰岛素快速释放,调节血糖恢复正常水平。值得注意的是,由于该制剂首先将胰岛素释放至肝脏组织,可以形成从肝脏到外周组织逐渐降低的浓度梯度,因此可显著减少低血糖事件的发生。
图2、糖响应性胰岛素胶束的肝脏靶向聚集和清除
在向小鼠灌胃Cy5荧光标记的胶束后,可于小鼠腹部清晰观察到荧光分布,且该荧光强度随时间推移逐步减弱,直至36小时后完全消退。进一步对小鼠离体器官进行成像分析,结果显示胶束特异性地聚集于肝脏区域,而在其它器官则未观察到明显的荧光信号。
图3、a, b,糖尿病小鼠在口服糖响应制剂后,腹腔注射葡萄糖耐量实验中的血糖变化和血浆胰岛素水平变化情况。c,小鼠血糖钳夹实验中,为维持正常血糖状态和高血糖状态,不同给药组别所需的葡萄糖输注速率
在链脲佐菌素诱导的小鼠模型中,给予口服糖响应制剂3小时后,通过腹腔注射1.5 g/kg葡萄糖,观察到糖尿病小鼠展现出接近健康小鼠的葡萄糖清除效率,且其血浆胰岛素浓度较注射前提升了2.6倍。在随后的血糖钳夹实验中,健康小鼠在口服糖响应制剂或皮下注射甘精胰岛素后,为维持血糖于100 mg/dl,口服制剂组所需的葡萄糖输注量仅为甘精胰岛素组的6%。而对于糖尿病小鼠,为维持其血糖在400 mg/dl,口服制剂组所需的葡萄糖输注量却达到甘精胰岛素组的60%。这10倍的输糖量差异提示,高血糖环境可以显著增强口服制剂对血糖的调控能力。进一步证明了该制剂具备体内糖响应胰岛素释放能力。
图4、a,糖尿病小鼠在连续七日接受口服糖响应制剂治疗后的血糖变化情况(蓝色箭头表示食物的供给,红色箭头表示口服糖响应制剂灌胃,黑色箭头表示PBS灌胃)。b,糖尿病小猪口服糖响应胶束胶囊后的血糖变化情况。c,糖尿病小猪在治疗后的一天内,低血糖、正常血糖和高血糖状态的持续时间
在自发1型糖尿病小鼠模型中,连续七天每日口服一次该剂型,可以有效控制小鼠的餐后血糖,并持续维持正常血糖,显示该制剂具备连续有效控糖的能力。在链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小猪模型中,每日一次饲喂胶束胶囊,同样能够有效控制空腹血糖长达一天。其中,口服胶束胶囊能够维持正常血糖状态达10小时,且在此过程中未观察到低血糖情况。相比之下,皮下注射的甘精胰岛素则会导致糖尿病小猪出现平均约3.2小时的低血糖。
另外,该制剂具有较高的生物相容性。实验结果显示,接受治疗的小鼠与正常对照组小鼠在血液生化指标、脂质水平及血液学评估上均无显著性差异。对小鼠的主要器官,进行H E和Masson染色检测,均未发现明显的毒性反应。同时,在小鼠肝脏及肠道组织中,对相关炎症因子的荧光染色分析结果,排除了该制剂引发急性或慢性炎症反应的可能。
总的来说,该研究开发的血糖响应性胰岛素智能口服制剂显著提升了胰岛素给药的便捷性,一次口服可维持一天的基础血糖稳定,并有效控制餐后血糖波动。这为减轻糖尿病患者的用药负担,提出了一种便捷、安全的治疗方案。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载-> 医药网新闻- 相关报道
-
- Circulation:人类心脏或许拥有一种隐藏的自我修复能力 (2024-12-13)
- PCOS不只是生理问题!医研共创品牌必可欣助力女性全面健康 (2024-12-13)
- Lancet:3期临床试验表明米利珠单抗可安全有效地治疗克罗恩病 (2024-12-13)
- 司羿智能手功能康复机器人入选工信部老年用品产品推广目录 (2024-12-13)
- 博腾与奥金宣布达成战略合作,共同推进XDC偶联药物IND中美双报 (2024-12-13)
- 多囊女性有福啦!必可欣PCOS带来全新解决方案 (2024-12-13)
- Nature:科学家有望利用一种特殊的肠道真菌来揭示共生和过敏症发生的奥秘 (2024-12-13)
- Cell子刊:赵英明/黄河团队鉴定乳酰辅酶A合成酶,并揭示其在胶质母细胞瘤发生中的作用 (2024-12-12)
- Stem Cells Transl Med:新研究有望提高细胞移植治疗中风和创伤性脑损伤的疗效 (2024-12-12)
- Science:施一公团队解析γ (2024-12-12)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040