《自然》双重磅：血脂忽高忽低，心脏更易告急!两篇论文揭示间歇性高血脂改造巨噬细胞和中性粒细胞、促进动脉粥样硬化背后机制

RNA测序结果显示，两组小鼠的巨噬细胞基因表达差异颇大，有746个差异表达基因（DEG），其中尤为值得关注的是缺陷的自噬通路，自噬能够限制小鼠斑块炎症、坏死和进展。

此外，研究者还发现了几个与缺陷自噬相关的调节巨噬细胞胞葬作用的基因，这也很符合在间歇高脂小鼠斑块中发现的凋亡碎片增加等现象。

看来，是巨噬细胞变了。

尤其是一种LYVE1+巨噬细胞，它原本是起着动脉粥样硬化保护的作用，但在间歇性高脂的刺激下，自噬、胞葬相关基因，以及与人类ASCVD相关的许多基因表达发生了改变，让它走上了促动脉粥样硬化的不归路。研究者还发现参与肌动蛋白细胞骨架组织的特定基因，如NRP1也参与巨噬细胞的促动脉粥样硬化，这是全新的发现。

等等，这么一看，好像动脉粥样硬化的发展不止和胆固醇暴露总量有关系？间歇高脂小鼠和持续高脂小鼠同样的暴露量，但前者还是病得更重了。

研究者猜测，在积累的暴露总量之外，暴露的时间点也很重要，生命早期暴露于胆固醇是更危险的。

研究者们调取了芬兰青年研究（YFS）的数据，这项研究已经持续多年，提供了跨越漫长生命周期的颈动脉超声数据可供分析。超过2千人的数据分析显示，成年前接触的非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平对中年时斑块结局的影响超过一半。

巴黎西岱大学团队的研究方法很类似，也是给小鼠间歇性喂食高脂饮食，发现这比持续高脂饮食更促进动脉粥样硬化形成。