Mol Cell：查珊团队揭示PARP2失活引起PARP抑制剂相关的血液学副作用

聚ADP-ribose聚合酶 (Poly ADP-ribose polymerase) PARP1和PARP2催化的ADP-ribose 聚合作用（PARylation）参与多种的生理过程，尤其是在DNA损伤修复的过程中有重要的作用。由PARP1/2介导的以及BRCT1/2介导的两种不同的DNA损伤修复存在有协同作用，共同保证了组织细胞基因组的完整性。基于合成致死的概念，临床中PARP抑制剂被广泛应用了BRCA1/2突变的癌症，其能够在特异性杀死BRCA1/2突变的的同时不对正常细胞产生影响。目前，已经批准了四种PARP抑制剂用于治疗BRCA1/2突变的癌症。虽然它们在治疗中显示出巨大潜力，但最近由于无法解释的严重血液学副作用，包括和药物相关的，限制了其使用。在2022年，其中两种PARP抑制剂就因位会导致严重贫血和增加治疗相关髓性白血病的风险而被FDA撤回用于维持治疗的批准。

目前用于临床的四种PARP抑制剂均为PARP1和PARP2的双重抑制剂。他们不仅能够同时抑制PARP1 和PARP2 的酶活性，同时还能够将PARP1 和PARP2滞留在DNA损伤位点上。大量的研究表明，PARP1的滞留对于PARP 抑制剂的癌症治疗效果是至关重要的。敲除PAPR1会极大的降低癌症细胞对PARP抑制剂的敏感性。然而，敲除PARP2却没有任何的影响。对于PARP2失活所带来的的生理学的后果仍然缺少有效的研究。

来自美国的哥伦比亚大学查珊团队在Molecular Cell期刊上发表了题为Inactive Parp2 causes Tp53-dependent lethal anemia by blocking replication-associated nick ligation in erythroblasts的研究论文，文章表明失去活性的PARP2可能是引起PARP抑制剂相关血液学副作用的因子。