Nature：交替高脂饮食通过重编程中性粒细胞促进动脉粥样硬化的发展

首先，研究人员比较了持续和交替HFD方案对动脉粥样硬化的影响。研究人员使用常用的动脉粥样硬化小鼠模型Ldlr基因缺失小鼠（Ldlr-/-）分别进行持续和交替HFD喂养。研究发现，尽管交替和持续HFD导致的胆固醇累积暴露量相似，但交替HFD加剧了动脉粥样硬化的发展以及炎症反应，并促使斑块形成更具侵袭性的表型，斑块的形态更加高级和不稳定，可能具有更高的破裂风险。同样的，交替HFD也导致另外一种经典的动脉粥样硬化模型Apoe-/-小鼠的动脉粥样硬化的发展。

接下来，研究人员想要探究交替HFD导致动脉粥样硬化加速的潜在机制。由于肠道微生物被认为是心血管疾病的一个关键驱动因素，而其组成会受到饮食的调节，因此作者先对肠道微生物组进行了分析。研究发现虽然HFD可以改变肠道微生物组成，但是肠道微生物的变化并不是交替HFD加速动脉粥样硬化的主要因素。此外，作者还排除了适应性反应在其中的作用，通过脾切除和缺乏T细胞和B细胞的小鼠模型，作者发现即使在没有淋巴细胞的情况下，交替HFD仍能增强炎症反应。

在排除了肠道微生物和免疫反应的作用后，研究人员进行了RNA-seq分析。结果表明，当小鼠重新暴露与HFD时，交替HFD能显著改变的全转录组表达，GO注释发现髓样细胞稳态通路显著富集，暗示了髓样细胞在交替HFD中发生了变化。进一步的利用scRNA-seq分析后，作者发现在交替HFD组中，中性粒细胞出现了两个离散的亚群，其中一个具有高度的促炎特征，并且这类细胞亚群在交替HFD小鼠的动脉中数量显著增加。同时，交替HFD的小鼠动脉粥样硬化斑块内中性粒细胞释放的陷阱（NETs）含量也显著增加，NETs的增加可能加剧炎症反应和斑块不稳定。当利用鼠源Ly6G单克隆抗体耗竭中性粒细胞后，交替HFD小鼠的动脉粥样硬化的发展得到了明显抑制。这些结果表明，中性粒细胞在交替HFD促进动脉粥样硬化的过程中发挥了至关重要的作用。

中性粒细胞在交替HFD小鼠中显著增加，而中性粒细胞的生成和成熟依赖于骨髓中的造血前体细胞分化，尤其是髓样细胞祖细胞（GMPs）。有研究表明动物暴露于 -葡聚糖或西方饮食后，会引起GMPs的功能和表观遗传再编程，这一过程被称为训练性免疫。因此，为了更深入的理解中性粒细胞的产生机制以及交替HFD对这种机制的影响，作者继续探索了GMPs的变化。研究表明，暴露于HFD的小鼠骨髓细胞移植可以促进动脉粥样硬化斑块的增生并显示出更强的促炎反应。重新暴露于高脂饮食1周后，GMP数量减少，表明HFD的重新暴露会引发快速地髓系前体成熟和应激性髓系生成，而TLR4信号通路驱动了这些GMPs的变化。

最后，作者分析了中性粒细胞在促炎反应中的作用。他们发现Runx1转录因子在促进中性粒细胞产生炎症因子IL-1 的过程中发挥作用，而中性粒细胞是IL-1 的主要来源，进一步说明了中性粒细胞在炎症反应中的核心地位。此外，缺乏IL-1 的小鼠在交替HFD后，急性中性粒细胞增多现象被完全抑制，这意味着IL-1 在中性粒细胞反应中扮演了重要角色。阻断IL-1 炎症通路显著消除了交替HFD引起的促炎反应和动脉粥样硬化的加速效应。这一发现为开发新的治疗动脉粥样硬化方案提供了非常有前景的靶点和策略，尤其是在调节炎症反应和免疫细胞功能方面，可能通过针对特定信号通路或分子机制来减缓或逆转动脉粥样硬化的发展。