Nature：揭示驱动人类膀胱癌的特殊突变和DNA结构

来源：100医药网 2024-10-16 12:17

本文研究中，研究人员定义了驱动尿路上皮癌进化的基本机制并阐明了其背后的重要治疗性意义。

晚期尿路上皮癌是一种经常性的致死性疾病，其特点表现为遗传异质性较为显著。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 The interplay of mutagenesis and ecDNA shapes urothelial cancer evolution 的研究报告中，来自威尔康奈尔医学院等机构的科学家们通过研究揭示了的起源和进展机制，这是此前研究人员并未开展的研究；文章中，研究者发现，能让正常细胞和中DNA突变的抗病毒酶类或许是早期膀胱癌发生的关键促进因素，而标准化的疗法也是突变发生的一个有力来源。

研究人员发现，中发生异常环状DNA结构的过度活跃的基因会驱动膀胱癌对疗法耐受，这些研究发现或能提供对膀胱癌生物学的新见解，并为开发针对这种难治性癌症的新型疗法提供了新的思路。这项研究中，研究人员重点研究了膀胱癌的主要形式 尿路上皮癌（urothelial carcinoma），其起源于位于膀胱、尿道和肾脏排尿管的细胞，研究者分析了来自同一组处于不同疾病阶段的患者机体的恶性和恶变前的尿路上皮细胞，并利用全基因组测序和先进的计算方法来绘制常见的DNA突变、复杂结构突变及其时间。

研究者Bishoy Faltas说道，我们的研究定义了驱动膀胱癌进化的新型基本机制，如今我们或许就能考虑的机制了。膀胱癌在美国的发病率每年大约8万例，如果发现地早，患者就能通过，但大约30%的病例只有在患者处于晚期阶段时才会被出来，而晚期疾病的治疗难度要大很多。这项研究中，研究人员发现了前有力的证据表明，APOBEC3酶会引起早期突变，从而帮助诱发癌症发生，这些酶的进化会通过编辑你转录病毒的DNA来阻断病毒感染，尽管这一点众所周知，其有时也会引发细胞自身DNA的突变。

揭示驱动人类膀胱癌的特殊突变和DNA结构

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07955-3

APOBEC3诱导的突变在癌症发生中的确切作用，目前研究人员还不清楚，但他们发现，这些突变出现在尿路上皮癌的早期阶段，甚至发生在恶变前的尿路上皮组织中。文章中，研究人员重点分析了这些突变酶类在驱动癌症进化中的作用，他们发现，顺铂和其它基于铂类的化疗会引起进一步的突变显著爆发，其中一些可能会促使尿路上皮癌细胞在治疗后更好地存活和扩散。此外，研究人员还发现，尿路上皮肿瘤通常含有复杂的DNA重排，从而就会产生环状的DNA片段，这些 染色体外DNAs （ecDNAs）会与细胞核中的染色体分开存在，有时也会携带数百个驱动癌症生长的基因拷贝；这些ecDNA事件会持续存在且会变得非常复杂，而且在治疗后还会合并新的DNA片段，这就表明其会驱动癌症对疗法的耐受。

这或许就会促使研究人员在实验室中对这些基因中的一种称为CCND1的ecDNA版本进行实验模拟研究，CCND1是细胞周期的主要调节子，相关研究结果表明，CCND1在染色体外的配置中会驱动癌细胞对疗法耐受性的产生，相关研究发现或能更清晰地描绘诱发和驱动尿路上皮癌的特殊因素。研究者Elemento说道，从传统上来讲，当分析肿瘤基因组时，我们所使用的方法只能分析一小部分DNA，但如今我们已经意识到，如果对所有DNA进行测序，并利用智能方法来评估这些数据，或许还有更多东西能被发现，而本文的合作研究证明了这一策略的正确性。

如今研究人员正在通过联合研究来深入挖掘尿路上皮癌的生物学特性，比如，不仅在大量肿瘤样本中，而且在单一肿瘤细胞中，对DNA进行全因组测序并读出其基因活性。而在单细胞水平上将这两组信息结合起来或许是非常重要且有趣的。下一步研究人员还计划开展相应临床应用的研究，他们希望，批准的一种能靶向作用ERBB2基因产物（HER2受体蛋白，也存在于乳腺肿瘤细胞中）新型药物对携带强烈ERBB2 ecDNAs迹象的尿路上皮癌患者也尤为有效，而且目前他们也正在努力寻找能阻断ecDNA形成和维持的新方法。

综上，本文研究中，研究人员定义了驱动尿路上皮癌进化的基本机制并阐明了其背后的重要治疗性意义。（100yiyao.com）

参考文献：

Nguyen, D.D., Hooper, W.F., Liu, W.et al..Nature (2024). doi:10.1038/s41586-024-07955-3

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