肿瘤的秘密武器反戈一击?Nat Cancer|癌细胞胞外囊泡分泌的DNA竟能阻止肿瘤扩散到肝脏 |
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在关于癌症的秘密战争中,肿瘤细胞一直悄悄地向身体其他部位发送微小的 包裹 ,这些包裹里装着特殊的DNA片段。令人惊讶的是,这些来自肿瘤的 包裹 被称为细胞外囊泡(extracellular vesicle, EV),竟然能触发一种保护机制,阻止癌细胞转移到肝脏。
近日,美国威尔康奈尔医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心和韩国延世大学的研究人员发表了一项研究,揭示了这一奇妙的现象。
相关研究结果于2024年12月3日在线发表在Nature Cancer期刊上,论文标题为 Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression 。
做个简单的比喻,肿瘤细胞就像一个狡猾的间谍组织,不断派出EV作为 信使 ,携带重要的情报 即特殊包装的DNA片段。所有细胞都会使用EV来传递信息,但肿瘤细胞特别活跃,它们像勤奋的邮递员一样不停地发送这些 包裹 。研究人员原本以为,更多的EV-DNA意味着更糟糕的结果,但他们惊讶地发现,事实恰恰相反:肿瘤分泌的EV-DNA越多,反而越能激活肝脏中的抗肿瘤反应,降低肝脏转移的风险。
我们最初假设,肿瘤EV-DNA越多,预后越差,但我们惊讶地发现情况恰恰相反。 论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院儿科心脏病学教授、儿科教授和细胞与发育生物学教授David Lyden博士说道。他和他的团队发现,这些EV-DNA并非随意散落在EV内部,而是被组蛋白包裹在EV表面,就像染色体中的DNA一样有序排列。 这就好像是给DNA穿上了一层防护服,使其能够更好地发挥功能。 Lyden博士解释道。
通过进一步的研究,他们确定了几个有助于调控EV-DNA包装的基因,并发现其中一个名为APAF1的基因对维持EV-DNA的数量至关重要。当这个基因缺失时,肿瘤细胞分泌的EV-DNA数量急剧减少,导致肝转移风险显著增加。此外,在胰腺癌和结直肠癌动物模型中,提高肿瘤EV-DNA水平可以降低转移风险,而减少这种DNA则会大大提高转移风险。
我们还发现,在结直肠癌患者中,那些诊断时肿瘤中EV-DNA水平低的患者日后更容易发生肝转移。 延世大学医学院副教授Han Sang Kim博士补充说。
APAF1和NCF1调控EV-DNA的包装
最令人兴奋的是,研究人员发现,肿瘤EV-DNA会与肝脏中的库普弗细胞(Kupffer cell)相互作用。库普弗细胞就像是肝脏内的守卫,一旦接收到带有 危险 标记的EV-DNA信号,就会迅速召集其他免疫细胞,形成一个强大的防御网络,有效地抵抗即将到来的癌细胞入侵。 这是一种以前从未被描述过的肿瘤抑制机制,我们认为,关闭这种机制的癌症通过分泌更少的EV-DNA,有更好的扩散机会。 Lyden实验室助理研究员Inbal Wortzel博士解释道。
基于这一发现,科学家们现在正致力于开发一种新的测试方法,用以评估癌症患者的转移风险,并探索一种类似疫苗的疗法,增强肿瘤EV-DNA的信号传导功能,从而抑制早期癌症患者的转移。这项研究不仅加深了我们对癌症进展的理解,也为未来的癌症治疗带来了新的希望。
参考资料:
Inbal Wortzel et al. Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression. Nature Cancer, 2024, doi:10.1038/s43018-024-00862-6.
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