Science：罕见的生殖系结构变异增加儿童实体瘤的风险

来源：100医药网 2025-01-15 10:51

在这项新的研究中，这些作者分析了1765名神经母细胞瘤、尤文肉瘤或骨肉瘤患者、943名未受影响的父母和6665名无关的成人对照者的高覆盖率生殖系全基因组测序数据，寻找隐藏的致病基因变异。

在一项新的研究中，来自丹娜法伯癌症研究院等多个研究机构的研究人员确定了罕见的生殖系结构变异是儿童非血液相关癌症的风险因素，包括各种器官的肿瘤。他们的研究结果表明，基因组编码区和非编码区的结构变异都会导致儿童癌症，如、尤文氏肉瘤和。相关研究结果发表在2025年1月3日的Science期刊上，论文标题为 Rare germline structural variants increase risk for pediatric solid tumors 。

实体瘤约占全世界新的儿童癌症的三分之一。先前的研究主要集中在这些肿瘤的遗传驱动因素上，但对最早的生殖系风险因素缺乏可比较的见解。目前，公认的易感基因仅占儿童癌症病例的10%至15%，大多数遗传因素未被表征。

儿童致病性遗传改变的早期识别至关重要。解释结构变异的基因尚未得到广泛实施，限制了对早期肿瘤发生因素的理解，并减缓了研究开发干预措施的速度。

在这项新的研究中，这些作者分析了1765名神经母细胞瘤、或骨肉瘤患者、943名未受影响的父母和6665名无关的成人对照者的高覆盖率生殖系全基因组测序数据，寻找隐藏的致病基因变异。

他们开发的这种GATK-SV管道用于检测大的缺失、重复、倒位、易位和更复杂的重排。应用全类别关联框架来系统地评估患者基因组中相对于对照者的编码区结构变异和非编码区结构变异。

这些作者发现了84种广泛的染色体异常。在男性儿科患者中观察到的这些超过100万个核苷酸的超随机缺失或重复要多得多，并且与成人对照者相比，儿童癌症的风险要高得多。

有趣的是，染色体异常主要（82%）遗传自未受影响的父母。大多数异常没有与已知的癌症相关基因或已确定的致病基因座重叠，这表明癌症风险间接升高，而特定基因变异只是致病机制的一部分。

与成人对照者相比，儿科患者的新发生殖系变异率没有显著升高，但其特点是平均大小较大，蛋白编码区破坏程度较高。在与DNA损伤修复、突变约束和组织特异性表达相关的成组关键基因中，复杂的结构重排是显著的。预测会改变染色质结构域边界的事件与神经母细胞瘤风险密切相关。

目前的科学是，如果发生在家庭的其他成员中，儿童癌症的风险会增加350%，只有10%～15%的病例可归因于已知的致病性遗传变异。

基于这些发现的估计表明，罕见的生殖系结构变异可能解释某些儿童肿瘤高达5.6%的遗传性。这些作者认为，这些发现支持将生殖系结构变异纳入与儿科实体瘤易感性相关的临床实践和研究工作。

罕见的生殖系结构变异是儿童实体瘤的风险因素

同样发表在Science期刊上的一篇标题为 Inherited genome instability: Germline structural variants are a risk factor for pediatric extracranial solid tumors 的评论文章指出，需要考虑的一个机制是儿童基因组的整体不稳定性。

儿童肿瘤通常存在DNA损伤修复途径基因缺陷，这与易发生较高突变率的遗传基因组特征一致。

在儿童中，细胞增殖因生长发育而自然增强，癌症的形成可以加速。因此，儿童可能需要比成人更少的总体突变来驱动肿瘤发生。在关键生长期，细胞分裂更加活跃，这可能会加速获得无法修复的突变。也许更糟糕的是，非致病性罕见变异可能会被错误地修复，从而导致病理。

由于修复途径错误导致的错误修复可能会更糟，因为突变只发生一次（然后从单个细胞继续复制），而错误修复可能在许多祖细胞中持续发生，导致更广泛的复制。

根据这项研究的结果，可能是时候考虑使用抑制DNA损伤修复途径的疗法作为针对儿童颅外实体瘤的靶向方法了。（ 100yiyao.com）

参考资料：

Riaz Gillani et al. . Science, 2025, doi:10.1126/science.adq0071.

Jayne Y. Hehir-Kwa et al. . Science, 2025, doi:10.1126/science.adu6125.

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