《先进科学》:山东大学团队发现促进α |
![]() |
来源:奇点糕 2025-01-25 10:19
该研究揭示了,OTUD5主要通过促进α-Syn的K63连接的多泛素化,来调节α-Syn的降解,进而发挥保护多巴胺能神经元的作用。近期,山东大学刘慧青、高成江团队发表了一项重要研究成果。他们揭示了卵巢肿瘤蛋白酶去泛素化酶5(OTUD5)调控 -Syn降解的机制,为PD的治疗提供了新的方向。
具体来说,研究发现,OTUD5可以通过反向调节 -Syn水平,保护多巴胺能神经元免受损伤。机制上,OTUD5调节 -Syn水平并不依赖于自身的去泛素化酶活性,而是作为适配蛋白,通过招募E3泛素连接酶NEDD4,来促进 -Syn的K63连接的多泛素化,并通过内体溶酶体途径实现对 -Syn的降解。
研究发表在Advanced Science上。
既往研究显示, -Syn降解方式多与泛素化有关。泛素化是一个可逆过程,受到E3泛素连接酶和去泛素化酶的调控。其中多项研究已经证实,E3泛素连接酶NEDD4可促进 -Syn的K63连接的多泛素化,从而通过内体溶酶体途径对 -Syn进行降解。但是关于去泛素化酶是否能调控 -Syn降解,以及其背后的分子机制还不清楚。
OTUD5作为一种去泛素化酶,不仅可以在包括大脑在内的多种器官中表达,还有增强抗病毒感染和抗肿瘤的功能。更重要的是,有研究显示,PD患者存在OTUD5表达降低的现象,因此,研究人员猜测,OTUD5或许能通过调控 -Syn降解,来影响PD病理进程。
为了验证这一猜想,研究人员进行了体外功能试验,结果发现,过表达OTUD5可以减少SH-SY5Y细胞(PD细胞模型)中 -Syn的蛋白水平,相反,敲低OTUD5则显著增加了SH-SY5Y细胞中 -Syn的蛋白水平。这提示,OTUD5可以反向调节 -Syn蛋白水平。而进一步的实验发现,OTUD5反向调节 -Syn蛋白水平是通过加速 -Syn降解途径来实现的。
OTUD5加速 -Syn降解
鉴于泛素-蛋白酶体途径和溶酶体途径是调节 -Syn降解的两大途径。利用选择抑制剂,即使用MG132来抑制蛋白酶体功能,使用氯喹抑制内体溶酶体功能,使用3-甲基腺嘌呤抑制自噬后,研究人员发现,OTUD5调控 -Syn的降解过程只有在使用氯喹时被阻断,这表明OTUD5促进 -Syn降解主要是通过内体溶酶体途径。
OTUD5促进 -Syn降解主要是通过内体溶酶体途径
随后通过将编码OTUD5和酶活性突变体OTUD5的质粒转染到SH-SY5Y细胞中,研究人员发现,无论是过表达OTUD5还是OTUD5突变体,都可以显著降低 -Syn的蛋白水平。这说明,OTUD5虽然是一种去泛素化酶,但其调控 -Syn的降解过程与自身酶活性无关。更重要的是,接下来的体内外实验均证实,过表达OTUD5显著增加了 -Syn的多泛素化。
过表达OTUD5显著增加了 -Syn的多泛素化
进一步,机制上,研究人员发现,OTUD5可作为适配蛋白,可通过招募E3泛素连接酶NEDD4,并与其结合,来促进 -Syn的K63连接的多泛素化,并最终通过内体溶酶体途径实现对 -Syn的降解。
机制结果
最后,研究还建立了OTUD5敲除PD小鼠模型,并探究了OTUD5对小鼠多巴胺能神经元的影响。
结果发现,在多巴胺能神经元中特异性敲除OTUD5,会进一步增加病理性聚集 -Syn的水平,加剧 -Syn病理引发的多巴胺能神经元退行性病变(小鼠运动障碍明显,多巴胺能神经元丧失明显)。这也意味着,OTUD5可通过减少 -Syn的积累,起到保护多巴胺能神经元的作用。
敲除OTUD5加剧小鼠退行性病变
总之,该研究揭示了,OTUD5主要通过促进 -Syn的K63连接的多泛素化,来调节 -Syn的降解,进而发挥保护多巴胺能神经元的作用。该研究结果不仅证实了OTUD5有成为PD等神经退行性疾病治疗靶点的潜力,也为PD的治疗提供了新的方向。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

- 相关报道
-
- PNAS:每晚只睡4小时却精力充沛,新研究又发现了一个“高效睡眠”的秘密! (2025-05-10)
- Immunity:哈工大黄志伟团队揭示γδ T细胞感知磷酸抗原激活免疫反应的分子机制 (2025-05-09)
- "愈见幸运孚"伤口周 :孚诺医药以科普领航,推动伤口护理科学化 (2025-05-09)
- 《细胞》子刊:1/3中国人受神经系统疾病困扰!首医/疾控团队分析我国近30年神经系统疾病负担,老龄化是主动驱动因素 (2025-05-09)
- 合谋抬价发“国难财”,药企被重罚3.26亿元 (2025-05-09)
- Cancer Res:年龄相关的生物学改变或会促进机体肿瘤扩散 (2025-05-09)
- 新疆兵团“医保钱包”上线 完成跨省共济 (2025-05-09)
- 抗衰老公司NewLimit获1.3亿美元融资,硅谷亿万富翁创立,通过表观遗传重编程延长人类健康寿命 (2025-05-09)
- 收到深圳海关缉私局通知,阿斯利康案尘埃落定? (2025-05-09)
- Sci Rep Gut Microbe:揭示肠道微生物与大脑健康的神秘联系,科学家一探“益生菌鸡尾酒”疗法的奥秘 (2025-05-09)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040