改造脂肪细胞竟能抗癌?Nat Biotechnol:CRISPRa修饰的脂肪细胞可显著抑制肿瘤发展进程 |
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来源:100医药网 2025-02-20 09:29
本研究利用CRISPRa技术诱导脂肪细胞褐变,通过体外、动物及临床相关实验证实,修饰的脂肪细胞和脂肪类器官能抑制多种癌细胞生长,AMT技术可靶向癌症代谢途径,展现出治疗多种癌症的潜力。在癌症研究领域,一直以来,独特的代谢方式都是科学家们关注的焦点。肿瘤细胞如同疯狂的 掠夺者 ,为了满足自身快速增殖的需求,会想尽办法摄取和代谢大量营养物质。它们能重新编程代谢途径,即便在氧气充足的情况下,也偏好通过有氧糖酵解来获取能量,这种现象被称为 Warburg效应 。同时,在缺氧环境中,肿瘤细胞还会增加脂质的利用。
针对肿瘤细胞的这些代谢特点,科研人员尝试了多种方法来阻断其营养供应,抑制肿瘤生长。比如,研发针对糖酵解和脂质代谢关键靶点的药物,但这些方法都存在一定的局限性。就在大家不断探索新的治疗策略时,一项发表于Nat Biotechnol的研究Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models带来了新的希望 脂肪组织调控移植(AMT)技术。
AMT技术巧妙地利用了白色脂肪组织的两个特性。一方面,白色脂肪组织可以通过吸脂轻松获取,并通过手术植入体内;另一方面,它能够通过特定方式转变为类似棕色脂肪的组织,这个过程被称为 褐变 。研究人员利用CRISPRa技术,上调白色脂肪细胞中UCP1、PPARGC1A或PRDM16等基因的表达,成功诱导了脂肪细胞的褐变,使其具备更强的葡萄糖和脂肪酸摄取及代谢能力。
研究人员通过一系列实验验证了AMT技术的抗癌效果。在体外实验中,将CRISPRa修饰的脂肪细胞与多种(如、、和细胞)共培养,结果令人振奋:癌细胞的增殖明显受到抑制,葡萄糖摄取、糖酵解和脂肪酸氧化能力也显著降低。这表明,修饰后的脂肪细胞就像 营养抢夺者 ,从癌细胞手中夺走了关键营养物质,让癌细胞的生长 力不从心 。
图 1:CRISPRa修饰的脂肪细胞在体外抑制癌细胞生长
在动物实验中,研究人员构建了肿瘤异种移植模型和遗传小鼠模型。在异种移植模型中,将UCP1-CRISPRa修饰的人脂肪类器官与癌细胞共移植到缺陷小鼠体内,发现肿瘤体积明显缩小,同时肿瘤的增殖、糖酵解、脂肪酸氧化相关基因表达下降,缺氧和生成情况也得到改善。在胰腺癌和乳腺癌的遗传小鼠模型中,植入UCP1-CRISPRa修饰的脂肪类器官同样有效地抑制了肿瘤的发展,降低了肿瘤代谢和增殖相关基因的表达,减少了缺氧和血管生成,还增加了癌细胞的凋亡。
图 2:将异种移植物与UCP1-CRISPRa修饰的人脂肪类器官共移植可抑制肿瘤生长
图 3:在胰腺癌和乳腺癌基因小鼠模型中植入UCP1-CRISPRa脂肪类器官可抑制癌症发展
更为重要的是,AMT技术在临床相关实验中也展现出了巨大的潜力。从人乳腺组织获取的脂肪细胞,经过UCP1-CRISPRa处理后,无论是在体外与乳腺癌类器官共培养,还是在体内植入免疫缺陷小鼠,都能显著抑制肿瘤生长。此外,AMT技术还可以通过诱导型AAV载体和细胞支架系统进行调控,进一步提高治疗的性和有效性。研究人员还发现,上调脂肪细胞中UPP1基因的表达,可以抑制依赖尿苷的胰腺导管腺癌的生长,这表明AMT技术具有针对不同癌症代谢特点进行个性化治疗的能力。
图 4:与UCP1-CRISPRa脂肪细胞(均来自解剖的乳腺组织)共培养的癌症类器官导致肿瘤抑制并预防癌症发展
总的来说,这项研究为癌症治疗开辟了一条全新的道路。AMT技术利用修饰的脂肪细胞,巧妙地靶向癌症的代谢途径,展现出了强大的肿瘤抑制能力。不过,目前该技术仍处于研究阶段,距离临床应用或许还有一段距离。但它无疑为癌症患者带来了新的希望,相信在科研人员的不懈努力下,AMT技术有望成为癌症治疗的有力武器,为攻克癌症这一难题贡献重要力量。(100yiyao.com)
参考文献:
Nguyen HP, An K, Ito Y, et al. Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models.Nat Biotechnol. Published online February 4, 2025. doi:10.1038/s41587-024-02551-2
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