为何男性压力大时更易沉默或逃避问题?最新研究:急性应激后,雄性大鼠前额叶皮质中5αR2表达显著上调,社交互动减少,雌性未见此现象 |
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为何男性压力大时更易沉默或逃避问题?最新研究:急性应激后,雄性大鼠前额叶皮质中5αR2表达显著上调,社交互动减少,雌性未见此现象
来源:100医药网 2025-03-03 09:36
压力,就像一场不可避免的“考试”,而我们的大脑中有一套复杂的应对机制。5αR2和AP就是我们大脑中的“应考工具”,它们帮助我们在面对压力时保持冷静、恢复平衡。在现代社会,压力似乎成了我们生活中的 常客 。无论是工作中的紧急项目、考试前的紧张复习,还是日常琐事的堆积,压力总是如影随形。
面对压力,每个人的表现都不尽相同:有人能够泰然处之,甚至在压力下发挥得更好;而另一些人则可能会感到焦虑、疲惫,甚至选择沉默或逃避。尤其是男性,在面对压力时似乎更容易变得沉默寡言,甚至逃避问题。这种现象背后,是否隐藏着某种生物学机制呢?
最近,Science Advances杂志上的一项研究为我们揭开了这一谜团。研究发现,雄性大鼠在经历急性应激后,其前额叶皮质中的一种酶 5 -还原酶2(5 R2)的表达显著上调,而这种现象在雌性大鼠中并未出现。更有趣的是,这种酶的上调与雄性大鼠社交互动的减少密切相关。
压力下,大脑发生了什么?
一直以来,科学家们都在探索大脑是如何应对压力的,尤其是那些帮助我们在压力下保持冷静或恢复平衡的化学物质。其中,一种名为孕烯醇酮(allopregnanolone,简称AP)的神经类固醇引起了广泛关注。AP是一种具有抗焦虑和神经保护作用的物质,其合成过程受到一种名为5 -还原酶(5 -reductase)的酶的调控。这种酶有两种主要形式:5 R1和5 R2。尽管它们在结构上相似,但它们在应对压力时的具体作用是否相同一直是个未解之谜。
为了探究5 R1和5 R2在应激诱导的AP合成和行为反应中的作用,研究者使用雄性和雌性大鼠,通过强迫游泳和足部电击两种急性应激模型(模拟压力的实验),观察5 R1和5 R2在大脑不同区域(如内侧前额叶皮质mPFC、伏隔核NAc等)的表达变化。
实验结果显示,雄性大鼠在经历强迫游泳或足部电击应激后,内侧前额叶皮质(mPFC)中5 R2的表达水平显著增加,而5 R1的表达水平则没有变化。这一现象在雌性大鼠中未被观察到,表明5 R2的上调具有明显的性别特异性。具体来说,强迫游泳应激导致雄性大鼠mPFC和下丘脑中的5 R2蛋白水平显著上升,而在杏仁核中则略有下降。足部电击也导致mPFC中5 R2水平上升,但对其他脑区(如伏隔核和海马)的影响较小。
图1.应激上调雄性5 R2
相比之下,5 R1在应激后的表达变化较为复杂:强迫游泳导致雄性大鼠伏隔核和下丘脑中5 R1水平上升,而足部电击则在伏隔核和海马中导致5 R1水平下降。这些结果表明,5 R1和5 R2在应激反应中的调节机制存在显著差异,且这种差异具有脑区和性别的特异性。
5 R2的 压力测试
为了进一步探究5 R2在应激反应中的作用,研究者通过腺相关病毒(AAV)介导的短发夹RNA(shRNA)技术,特异性地敲减了雄性和雌性大鼠mPFC或伏隔核(NAc)中的5 R2表达。行为测试结果显示,雄性大鼠在mPFC中敲减5 R2后,表现出对急性应激的适应能力显著下降。
具体表现为:在强迫游泳测试中,5 R2敲减的雄性大鼠不动时间显著增加,表明其对应激的敏感性增强;在防御性撤退测试中,这些大鼠离开暗箱的时间减少,表现出更高的回避行为;在新气味探索测试中,5 R2敲减的雄性大鼠对新气味的探索次数减少,表明其探索行为受损;在社交互动测试中,这些大鼠与陌生大鼠的互动时间减少,表明社交动机下降;在蔗糖偏好测试中,5 R2敲减的雄性大鼠对蔗糖溶液的偏好缺失,表现出类似抑郁的行为特征。
相比之下,敲减mPFC中的5 R1或在NAc中敲减5 R2并未引起类似的行为变化。此外,雌性大鼠在相同处理下未表现出显著的行为改变,这进一步强调了5 R2在雄性中的特异性作用。
图2.雄性动物的行为特征
神经类固醇孕烯醇酮(AP)在应激反应中具有重要的调节作用。研究者通过测定大鼠前额叶皮质中的AP及其前体物质二氢孕酮(DHP)的水平,发现5 R2在AP合成中起关键作用。
具体来说,在基础条件下,敲减5 R1会导致孕酮水平上升,而AP水平下降,但AP/孕酮比值未显著改变。这表明5 R1主要维持基础水平的AP合成。相反,敲减5 R2则导致孕酮和AP水平均下降,但其比值保持不变。
这表明5 R2在基础条件下的作用可能更为复杂,不仅影响AP合成,还可能通过其他途径调节孕酮水平。在应激条件下,5 R2敲减的雄性大鼠显示出孕酮水平上升和AP水平下降,导致AP/孕酮比值显著降低。这一结果表明,5 R2在应激诱导的AP合成中起关键作用,是雄性大鼠应激反应的重要调节因子。
为了验证5 R2在应激反应中的作用是否与AP合成相关,研究者对5 R2敲减的雄性大鼠进行了AP补充治疗。结果显示,系统性给予AP(6 mg/kg,腹腔注射)可以显著改善这些大鼠的行为异常:在防御性撤退测试中,AP治疗增加了大鼠离开暗箱的时间;在强迫游泳测试中,AP治疗减少了大鼠的不动时间;在社交互动测试中,AP治疗增加了大鼠与陌生大鼠的互动时间;在新气味探索测试中,AP治疗增强了大鼠对新气味的探索行为。这些结果表明,5 R2在应激反应中的作用可能通过调节AP合成实现,而AP的补充可以恢复因5 R2缺失而导致的行为缺陷。
图3.5 R2 KO大鼠的产生及行为学特征
为了深入了解5 R2在细胞水平上的作用机制,研究者对雄性大鼠的mPFC进行了单细胞核转录组测序。结果显示:在对照组中,急性应激诱导了mPFC中神经元和胶质细胞的广泛转录变化,主要涉及翻译活动的增强和内质网的激活。
相比之下,5 R2敲减的大鼠在应激条件下未能上调这些生物学过程,表明5 R2在促进神经保护作用中起关键作用。具体而言,5 R2敲减导致线粒体和突触可塑性受损,这可能与应激诱导的损伤有关。通过加权基因共表达网络分析,发现5 R2敲减影响了多个与生物能量学和翻译相关的模块,表明5 R2在应激反应中通过调节基因表达和细胞代谢发挥作用。
图4. 5 R2-shRNA和scrambled-shRNA大鼠皮质组织的单核转录组学分析
图5.暴露于急性应激的5 R2-shRNA和scrambled-shRNA大鼠皮质组织的单核转录组学分析
研究还进一步揭示了5 R2在应激反应中的性别特异性。尽管5 R2在雄性大鼠中对应激反应起关键作用,但在雌性大鼠中,5 R2的敲减并未引起显著的行为或生理变化。这表明5 R2在应激反应中的作用可能与雄性特有的生理机制相关,例如雄性中睾酮向二氢睾酮(DHT)的转化过程,这一过程由5 R2催化。此外,研究人员推测5 R2的功能可能与多巴胺系统的性别差异有关,因为多巴胺系统在应激反应中扮演重要角色,而5 R2抑制剂已被证明可以调节多巴胺受体的活性。
小结
压力,就像一场不可避免的 考试 ,而我们的大脑中有一套复杂的应对机制。5 R2和AP就是我们大脑中的 应考工具 ,它们帮助我们在面对压力时保持冷静、恢复平衡。这项研究告诉我们,男性在压力下更容易沉默或逃避,可能是因为他们大脑中的5 R2在应激反应中起着关键作用。而女性则可能因为不同的生理机制,对压力的反应更为 坚韧 。
下次当你再遇到压力时,不妨告诉自己:我的大脑已经准备好帮我应对了,我也一定能行!毕竟,了解了压力背后的科学原理,我们或许能更好地面对生活中的 鸭梨山大 ,甚至把它变成前进的动力。
参考文献:
Cadeddu R, Braccagni G, Floris G, et al. Prefrontal 5 -reductase 2 mediates male-specific acute stress response. Sci Adv. 2025;11(4):eadr0563. doi:10.1126/sciadv.adr0563
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