Nat Immunol:新研究揭示LI |
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来源:100医药网 2025-03-12 11:48
研究人员开发了一种利用FLI-1刺激造血干细胞的方法,每次只需几天,使用类似于改良的基于mRNA的疫苗的方法。是未成熟的细胞,在几乎所有组织中都具有基本的再生作用。它们通常处于静止、缓慢分裂的状态,但在受伤后,它们可以通过切换到激活状态以便迅增殖殖并变成成熟的功能细胞,从而修复受损的组织。比如,大多驻留在骨髓中并保持静止状态,直到它们被刺激或 动员 进入血液。
威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项发表在Nature Immunology杂志上的临床前研究发现,一种名为FLI-1的DNA转录调节蛋白在造血干细胞的再生过程中起着至关重要的作用。他们指出骨髓中静止的成体造血干细胞经动员后中短暂产生FLI-1会激活它们,使它们迅速扩大数量,并有更好的机会成功移植到新的宿主中。这一发现可能会导致更有效的骨髓移植和基因疗法。
论文通讯作者、威尔康奈尔医学院遗传医学教授Shahin Rafii博士说, 我们在这项研究中概述的方法可以大大提高骨髓移植和靶向骨髓细胞的基因疗法的效率,特别是在供体的有活力的造血干细胞供应非常有限的情况下。
涉及造血干细胞的骨髓移植可以补充移植受者的血细胞和细胞群体,是治疗某些癌症的重要因素。医生有时也会使用从癌症患者身上提取的健康造血干细胞来补充患者的血细胞,尽管如果这些干细胞已经接受了化疗和/或放射治疗,它们可能更难激活和扩展。
同样,一些基因疗法,特别是针对 地中海等血液疾病的基因疗法,需要采集患者的造血干细胞,插入治疗性基因,并在实验室中扩增这些经过基因修饰的造血干细胞,然后再输注到患者体内。如果医生有一种安全可靠的方法将静止的造血干细胞转换为更具再生性的状态,所有这些应用都将得到改善。
在这项研究中,研究人员使用单细胞分析和其他技术来分析静止和激活的造血干细胞之间基因活性的差异。最终,他们将注意力集中在FLI-1上,这是一种可以控制数千个基因活性的转录因子蛋白。他们发现,它的缺失使造血干细胞保持静止,并在很大程度上关闭了这些细胞与周围骨髓细胞的相互作用,特别是组成的内皮细胞。
相比之下,FLI-1的活性恢复了造血干细胞与其微环境中的内皮细胞壁龛(也称为血管壁龛)的连接和共适应性。FLI-1将它们推入激活的再生状态,大大提高了它们在新宿主中扩展和恢复血细胞供应的能力。
造血Fli-1缺乏导致和造血干细胞再生失败
驱动FLI-1过度活性的突变是一些的已知驱动因素。不过,研究人员开发了一种利用FLI-1刺激造血干细胞的方法,每次只需几天,使用类似于改良的基于mRNA的疫苗的方法。
论文共同第一作者Tomer Itkin博士说: 我们用FLI-1修饰的mRNA以这种方式激活的造血干细胞从休眠中醒来,扩展并在移植受者体内功能性和持久性地移植,没有任何癌症的证据。
该团队还解决了造血干细胞领域的一个长期难题,表明与从血液中分离的成体造血干细胞相比,人类脐带来源的造血干细胞具有更大的再生潜力,这与这些细胞中FLI-1活性水平的差异有关,因为这种差异影响了它们与再生血管壁龛相互作用的能力。
论文共同第一作者Sean Houghton说, 我们表明造血干细胞的活性不是自主的,也不是完全由内皮细胞血管壁龛信号决定的,而是取决于这两者之间的信号和适应性。
研究人员计划进一步进行临床前开发,并扩大其改良的基于mRNA的方法,将FLI-1瞬时引入造血干细胞,最终目标是在人类患者中进行测试。他们的发现可能为长期稳定和安全的血液生产治疗各种血液疾病奠定基础。( 100yiyao.com)
参考资料:
Tomer Itkin et al, Transcriptional activation of regenerative hematopoiesis via microenvironmental sensing, Nature Immunology (2025). DOI: 10.1038/s41590-025-02087-w.
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