《细胞发现》：中性粒细胞全面沦陷！中科院/齐鲁医院团队发现，乳腺癌分泌蛋白诱导肝NET形成，迎接癌症转移

《细胞发现》：中性粒细胞全面沦陷！中科院/齐鲁医院团队发现，乳腺癌分泌蛋白诱导肝NET形成，迎接癌症转移

来源：奇点糕 2025-08-15 11:17

中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏/梁雅君和山东大学齐鲁医院杨其峰联合团队的这项研究成果，揭示了乳腺癌肝转移的新机制，为乳腺癌肝转移的预防和治疗提供了新思路。

由中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏领衔的研究团队，在著名期刊Cancer Cell上发表了一篇出人意料的研究论文。

他们基于小鼠模型首次发现，化疗会诱导肺部成纤维细胞释放衰老相关分泌因子，刺激中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成，重塑细胞外基质，促进休眠状态的播散性癌细胞增殖，最终导致肺转移的发生[1]。

实际上，不仅化疗能导致肺部NET形成的，慢性压力也可以。

就在去年，美国冷泉港实验室的研究人员发现，慢性压力会诱导机体释放糖皮质激素，改变肺部中性粒细胞的正常昼夜节律，诱导NET形成，从而在肺部构建有助于乳腺癌细胞转移的微环境[2]。

除了肺之外，肝其实也是乳腺的主要器官之一。

那乳腺癌是不是也与中性粒细胞的NET形成有关呢？

近日，由中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏和梁雅君，以及山东大学齐鲁医院杨其峰，领衔的研究团队，在著名期刊Cell Discovery上发表了一篇研究论文。

这个研究发现，乳腺癌细胞通过分泌一种特殊的蛋白，诱导肝脏驻留巨噬细胞 库普弗细胞特定亚型形成并分泌趋化因子CCL8，进而招募并激活中性粒细胞，导致NET形成，最终促进乳腺癌的肝转移[3]。

果然，无论是哪种重要的转移靶器官，都有中性粒细胞用NET 接应 乳腺癌细胞。

其实，在这个研究之前，科学家已经发现了中性粒细胞胞外陷阱（NET）与乳腺癌的肝转移有关，而且抑制NET可以有效抑制乳腺癌的肝转移[4]。

只不过，乳腺癌究竟是如何诱发肝脏NET形成的，目前仍不清楚。

中科院和齐鲁医院的研究人员先基于齐鲁医院乳腺癌患者的组织样本，分析了其中NET的分布情况。他们发现，在原发性肿瘤或淋巴结中几乎检测不到NET，但在骨、肺和肝脏的转移灶中可以观察到NET，而且肝转移灶中的NET最丰富，这一发现与之前的研究保持一致[4]。

基于乳腺癌小鼠模型的实验也证实，耗竭中性粒细胞或者直接抑制NET，确实都可以抑制乳腺癌的肝转移，并延长了小鼠的存活时间。不难看出，NET确实与乳腺癌肝转移密切相关。

接下来的问题是，究竟是谁导致了NET的形成。

研究人员注意到，在给小鼠注射乳腺癌细胞系之后的第7天，肝脏中开始出现NET。在分析肝脏中的细胞类型之后，研究人员发现，CD62L阳性的库普弗细胞（肝脏驻留巨噬细胞）富集，而且富集的时间点恰好也是注射癌细胞系之后的第7天，与NET出现的时间吻合。这说明，CD62L阳性库普弗细胞与NET的形成可能有关。

于是，研究人员就耗竭了小鼠体内的库普弗细胞，结果NET没了，癌细胞的肝转移也被抑制了，而CD8阳性或CD4阳性的T细胞对肝脏的浸润没有发生变化。说明库普弗细胞耗竭导致的转移被抑制，可能不是T细胞介导的。

此外，将CD62L阳性库普弗细胞与乳腺癌细胞系一同注射到小鼠体内，会促进肝转移，而且肝转移灶中CD62L阳性库普弗细胞的丰度与NET呈正相关。

以上结果说明，CD62L阳性库普弗细胞确实驱动了NET的形成和肝转移的发生。

后续的机制研究发现，肿瘤分泌的DMBT1蛋白会与库普弗细胞表面的蛋白MUC1结合，进而激活NF- B信号通路，促进Ccl8和Cd62l基因的表达，导致CD62L阳性库普弗细胞的形成和趋化因子CCL8的分泌；诱导中性粒细胞对肝脏的浸润和NET的形成。

在对齐鲁医院乳腺癌患者的肿瘤样本和血液样本进行分析之后，研究人员发现肝转移性乳腺肿瘤中的DMBT1表达高于非转移性肿瘤，肝转移患者的血清DMBT1蛋白水平也较高，原发性肿瘤中DMBT1表达水平较高与肝转移加速相关。这些数据表明，DMBT1在乳腺癌患者的肝转移中发挥了作用。

在研究的最后，研究人员测试了将DMBT1作为治疗靶点的潜力。他们先筛选了DMBT1的中和抗体3H11，并证实3H11可以阻断DMBT1蛋白与MUC1的结合。体外实验表明，3H11可以有效抑制库普弗细胞的CD62L极化和Ccl8的表达，而且3H11处理后的库普弗细胞失去了诱导NET的能力。

模式小鼠体内的研究显示，3H11治疗减少了肝脏中的CD62L阳性库普弗细胞数量，并抑制了NET的形成，减轻了肝转移负担，且对小鼠的体重没有明显的副作用。这些数据表明，DMBT1中和抗体有治疗乳腺癌肝转移的潜力。

总的来说，中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏/梁雅君和山东大学齐鲁医院杨其峰联合团队的这项研究成果，揭示了乳腺癌肝转移的新机制，为乳腺癌肝转移的预防和治疗提供了新思路。

实际上，NET对乳腺癌转移的促进作用，远不止在后期的 接待 工作。

就在上个月中旬，约翰斯 霍普金斯大学医学院的研究人员首次发现，。

简单来说，NET还负责送乳腺癌细胞从原发灶 走 。

迎来送往，中性粒细胞真是乳腺癌的好 狗腿 。

参考文献：

[1].He D, Wu Q, Tian P, et al. Chemotherapy awakens dormant cancer cells in lung by inducing neutrophil extracellular traps. Cancer Cell. Published online June 24, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.06.007

[2].He XY, Gao Y, Ng D, et al. Chronic stress increases metastasis via neutrophil-mediated changes to the microenvironment. Cancer Cell. 2024;42(3):474-486.e12. doi:10.1016/j.ccell.2024.01.013

[3].Tian P, Wu Q, He D, et al. Breast cancer induces CD62L+ Kupffer cells via DMBT1 to promote neutrophil extracellular trap formation and liver metastasis. Cell Discov. 2025;11(1):68. Published 2025 Aug 12. doi:10.1038/s41421-025-00819-8

[4].Yang L, Liu Q, Zhang X, et al. DNA of neutrophil extracellular traps promotes cancer metastasis via CCDC25. Nature. 2020;583(7814):133-138. doi:10.1038/s41586-020-2394-6

[5].Adrover JM, Han X, Sun L, et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature. Published online July 16, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09278-3

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