《自然》子刊：让PD

《自然》子刊：让PD-L1“内耗”！中南大学团队揭示，增强琥珀酰化修饰可使癌细胞PD-L1加速降解，激活免疫应答

来源：奇点糕 2025-03-14 10:26

中南大学团队本次研究就是以线粒体代谢为出发点，但相信大家也能猜到，琥珀酰化修饰真要不影响抗肿瘤免疫应答，那才叫做怪事。

中南大学陈翔、刘洪、刘静等研究者合作在Nature Genetics期刊发表的最新研究成果[1]就揭示，PD-L1蛋白的琥珀酰化修饰（succinylation）可导致其加速被降解，而调控琥珀酰化修饰的关键酶是线粒体代谢酶CPT1A，它有着成为治疗疗效预测标志物和干预靶点的价值，例如针对CPT1A进行抑制，就有望与PD-1/L1抑制剂协同增效。

一图总结论文发现的核心作用机制

此前学界已经发现，琥珀酰化修饰往往在癌症中参与调控代谢重编程[2]，中南大学团队本次研究就是以线粒体代谢为出发点，但相信大家也能猜到，琥珀酰化修饰真要不影响抗应答，那才叫做怪事[3]。对瘤患者蛋白组学数据的分析显示，三羧酸循环及氧化磷酸化通路活跃，与患者预后较好和对免疫治疗有应答相关，其中最突出的就是三种可桥接三羧酸循环及氧化磷酸化、并参与琥珀酸产生的关键酶（OGDH、SCS、SDH）。

小鼠实验也证实，补充上述三种关键酶高表达可增加的相应代谢物（如 -酮戊二酸和琥珀酸），就能通过改善免疫浸润和CD8+T细胞激活状态，增强抗肿瘤免疫应答来抑制肿瘤生长，但这些代谢物的直接影响对象都主要是，它们均会使癌细胞内的琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）水平上升，抑制琥珀酰辅酶A合成路径就会使抑癌作用消失。

进一步分析显示，癌细胞内的琥珀酰辅酶A水平上升，会与PD-L1蛋白水平下降同步发生，但与PD-L1 mRNA水平变化不匹配，PD-L1蛋白的半衰期明显缩短，这就说明琥珀酰辅酶A是在蛋白质层面通过转录后修饰，加速了癌细胞内PD-L1蛋白的降解，免疫荧光染色也确认了PD-L1蛋白经内体-溶酶体途径被降解的路径。

琥珀酰辅酶A水平上升与免疫应答增强同步发生

又是琥珀酰辅酶A又是转录后修饰，那调控机制具体到琥珀酰化修饰就很顺理成章了：质谱分析证实，PD-L1蛋白的Lys129和Lys136位点会发生琥珀酰化修饰，但只有前者会导致PD-L1被加速降解，而调控该过程的就是CPT1A，它虽然主要位于线粒体，但可以与暴露到胞质的PD-L1细胞外结构域结合，作为琥珀酰转移酶促进PD-L1降解。

CPT1A是调控PD-L1琥珀酰化修饰、使其加速降解的关键酶

也就是说，CPT1A多了PD-L1就会少，而既往研究已经显示，激活PPAR/PGC-1 通路可上调CPT1A表达[4]，研究者们也证实现有降脂药苯扎贝特就可通过该通路降低癌细胞PD-L1表达，进而为抗肿瘤免疫应答 松绑 ，与CTLA-4抑制剂协同增效。此外，CPT1A表达水平也可作为预测免疫治疗效果的标志物，但CPT1A低表达使癌细胞PD-L1上调，或许更利于PD-1/L1抑制剂起效，抑制CPT1A也可能是研究成果的主要转化方向。

黑色素瘤患者CPT1A及PD-L1表达水平与免疫治疗效果的关联

参考文献：

[1] Liang L, Kuang X, He Y, et al. Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma[J]. Nature Genetics, 2025.

[2]Liu Z, Wang R, Wang Y, et al. Targeting succinylation-mediated metabolic reprogramming as a potential approach for cancer therapy[J]. Biomedicine Pharmacotherapy, 2023, 168: 115713.

[3]Zheng Z, Xiao P, Kuang J, et al. Unlocking the Hidden Potential of Cancer Therapy Targeting Lysine Succinylation[J]. Journal of Cancer, 2025, 16(3): 821-834.

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