Cancer Cell：复旦大学刘杰/骆菲菲团队破解STING激动剂癌症治疗耐药之谜

来源：生物世界 2025-03-14 10:10

在这项最新研究中，研究团队发现，STING 信号激活在触发抗肿瘤免疫的同时，还会诱导出高表达 PD-L1 的肿瘤单核细胞。

干扰素基因刺激因子（STING）通路在启动针对病原体和肿瘤的反应中发挥着关键作用。STING 信号的激活对于多种癌症疗法的抗肿瘤效果至关重要，STING 激动剂在小鼠模型中治疗不同癌症方面展现出了令人瞩目的潜力。

然而，STING 激动剂单独使用在临床试验中仅显示出极小的疗效，这表明肿瘤对 STING 的单药治疗具有很强的耐药性。阐明其背后的具体机制，对于提高其癌症治疗效果至关重要。

2025 年 3 月 10 日，复旦大学附属华山医院刘杰教授、骆菲菲研究员团队（宋欢、陈琳、潘宣宣为共同第一作者）在Cancer Cell期刊发表了题为：Targeting tumor monocyte-intrinsic PD-L1 by rewiring STING signaling and enhancing STING agonist therapy的研究论文。

该研究揭示了 STING 通路在癌症治疗中的双重作用，解析了STING激动剂通过诱导单核细胞内源性PD-L1介导免疫抑制的全新机制，进而提出了通过重编程 STING 信号提升癌症治疗疗效的新策略，为优化 STING 提供了重要的理论依据和临床前证据。

STING 是启动免疫应答的重要 DNA 传感机制，但靶向 STING 的治疗在临床试验中显示出较差的效果。这里存在着一个矛盾 STING的激活既能引发抗，又能通过上调 PD-L1 等免疫抑制分子来促进肿瘤的免疫逃逸。

在这项最新研究中，研究团队发现，STING 信号激活在触发抗肿瘤免疫的同时，还会诱导出高表达PD-L1 的肿瘤单核细胞（PD-L1hi Tu.Mons），这些细胞在 STING 激动剂治疗的抵抗中占主导地位。研究团队将 STING-IRF3-IFN-I 信号轴诱导的细胞内源性 PD-L1 被确定为促肿瘤的 PD-L1hi Tu.Mons的驱动因素。

值得注意的是，TLR2 激活的 Tu.Mons 细胞能够抵抗 STING 诱导的细胞内源性 PD-L1 的表达上调以及相关的促肿瘤功能。

从机制上讲，TLR2 刺激通过促进 STING 与 TRAF6 的相互作用来重塑 STING 信号转导，从而抑制IRF3-IFN-I 通路，转向 NF- B 激活，进而降低 PD-L1 表达，逆转单核细胞的免疫抑制功能。

最后，研究团队在小鼠模型中证实，将STING 激动剂与TLR2 激动剂预处理相结合，可显著提高抗肿瘤疗效。

该研究的核心发现：

STING 激活诱导的高表达PD-L1 的肿瘤单核细胞（PD-L1hiTu.Mons）主导了对 STING 激动剂治疗的耐药性；

STING-IFN-I 信号轴诱导的细胞内源性 PD-L1 驱动促肿瘤的PD-L1hiTu.Mons；

TLR2 激活会重塑 STING 信号转导，从而降低细胞内源性 PD-L1 表达；

STING 激动剂与 TLR2 预先激活联合使用，显示出增强的抗肿瘤效果。

该研究提出了 细胞内源性 PD-L1 的新概念，超越了 PD-1/PD-L1 阻断的传统思路，揭示了 STING 信号输出平衡的调控机制（IRF3 vsNF- B），验证了TLR2 激动剂和STING 激动剂序贯治疗（先 TLR2 激活，后 STING 激动剂）的转化潜力，从而提出了通过微调 STING 信号输出来增强抗肿瘤免疫的有前景的新策略，为优化 STING 靶向治疗提供了重要的理论依据和临床前证据。

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