《癌细胞》:更新换代,效果不赖!临床前研究显示,新一代CDK4选择性抑制剂抗肿瘤效果好、毒性小 |
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《癌细胞》:更新换代,效果不赖!临床前研究显示,新一代CDK4选择性抑制剂抗肿瘤效果好、毒性小
来源:奇点糕 2025-03-15 15:01
Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂,与现有的CDK4/6抑制剂哌柏西利相比,其在结构上对CDK4的亲和力更高,选择性更强。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性HER-2阴性晚期或转移性的优选治疗方案。但随着CDK4/6抑制剂的广泛使用,药物导致的包括中性粒细胞减少等剂量限制性血液相关不良反应,也越来越受到人们重视。因此,新一代CDK抑制剂肯定是要朝着增效减毒的方向发展。
近期,《》上的一项研究,就公布了新一代CDK抑制剂Atirmociclib(PF-07220060),在临床前肿瘤模型中的疗效和安全性数据。
从研究结果上看,Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂,与现有的CDK4/6抑制剂哌柏西利相比,其在结构上对CDK4的亲和力更高,选择性更强,能在增加对CDK4靶点覆盖率,提升疗效的同时,降低对CDK6的抑制,减少对中性粒细胞的影响。
此外,研究还发现,多种联合治疗策略,包括Atirmociclib与内分泌治疗、与HER2、与CDK2抑制剂,以及与检查点抑制剂的联用,可以进一步增强Atirmociclib的抗肿瘤效果,并减少耐药的发生。
论文首页截图
根据Broad癌症依赖图谱(DepMap)中的数据,研究人员发现,对CDK4高度依赖的肿瘤(如HR+HER2 乳腺癌、、等),普遍对CDK6不依赖。
此外,单独去除CDK4并不会对人骨髓来源的细胞造成影响,而单独去除CDK6或同时去除CDK4和CDK6则都会使人骨髓来源的细胞减少,说明CDK6在造血过程中发挥了关键作用。
DepMap分析
基于以上结果,研究人员认为,CDK4/6抑制剂会同时抑制CDK4和CDK6,从而导致患者出现中性粒细胞减少等不良反应,那么针对高度依赖CDK4的肿瘤类型,开发高选择性的CDK4抑制剂可能才是正解。
不过,该如何开发CDK4选择性抑制剂是一个难题,因为CDK4和CDK6在ATP结合位点的序列同源性高达92%。好在,通过不断地进行结构分析,研究人员最终发现,CDK4和CDK6的ATP结合口袋附近的G-loop结构存在差异。
根据这个差异,研究人员筛选出了一个更容易与CDK4结合的抑制剂,Atirmociclib。
Atirmociclib结构式
接下来的广谱激酶筛选等实验证实,Atirmociclib对CDK4具有极高的选择性,甚至高出现有获批药物哌柏西利20倍以上。
更重要的是,药代动力学-药效学预测模型预测出,Atirmociclib导致的3级中性粒细胞减少症的发生率仅为2.1%,远低于哌柏西利的41%,而后的长期动物实验进一步验证了这点。这也意味着,Atirmociclib具有较高的CDK4选择性和较低的血液毒性,能让其在更高的血浆浓度下安全使用。
动物实验显示,即使Atirmociclib血浆浓度提高31倍,其对中性粒细胞的影响仍低于哌柏西利
目前,哌柏西利在人体中的临床相关自由血浆浓度约为30 nM,暴露水平不足以完全抑制CDK4,肿瘤抑制效果呈中等水平,而Atirmociclib不受剂量限制毒性困扰,最大可安全地提高血浆浓度至500 nM,与哌柏西利相比,Atirmociclib在HR阳性HER2阴性乳腺癌、前列腺癌和套细胞模型中能表现出更强的抗肿瘤作用。提示,Atirmociclib可通过增加对CDK4靶点的覆盖率,提升抗肿瘤效果。
研究主要内容
最后,鉴于单独使用CDK4/6抑制剂容易出现获得性耐药的问题,研究也探讨了Atirmociclib可能的获得性耐药机制。利用RNA测序和基因表达分析,研究人员发现,与CDK4/6抑制剂耐药机制相似,对Atirmociclib耐药的肿瘤普遍会出现Cyclin E1-CDK2轴激活、雌激素信号增强和TNF- /NF- B通路的上调的现象。
耐药机制
根据这些机制,研究发现,一些联合治疗策略,包括Atirmociclib与内分泌治疗、与HER2靶向治疗、与CDK2抑制剂,以及与免疫检查点抑制剂的联用,能提高抗癌效果,并延缓耐药的发生。
其中,Atirmociclib与CDK2选择性抑制剂PF-07104091、Atirmociclib与雌激素PROTAC降解剂Vepdegestrant、Atirmociclib与雌激素调节剂Fulvestrant的联合方案也已经进入了临床试验。
总之,该研究结果表明,Atirmociclib作为一种CDK4选择性抑制剂,可通过增加对CDK4靶点覆盖率,在提升疗效的同时,降低对CDK6的抑制,减少对中性粒细胞的影响,实现了CDK抑制剂从广谱抑制到增效减毒的迈进。
未来,随着相关研究结果的公布,Atirmociclib单药或联合治疗,或可成为HR阳性HER2阴性乳腺癌及其他CDK4依赖型的新方案。
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