《细胞》：维C抗癌有新招!中国科学家发现全新维C蛋白质修饰机制，可增强癌细胞的干扰素信号转导，增强抗肿瘤免疫

《细胞》：维C抗癌有新招！中国科学家发现全新维C蛋白质修饰机制，可增强癌细胞的干扰素信号转导，增强抗肿瘤免疫

来源：奇点糕 2025-03-29 09:30

近日，《细胞》杂志发表了一项研究，科学家们首次发现了一种维生素C的蛋白质翻译后修饰机制，vitcylation。

维生素C可能是大家最熟悉的维生素了。抗氧化、美白，便宜大碗的维生素C备受保健和爱美人士喜爱，而医疗领域，也非常关注维生素C。

早在上个世纪70年代，就有大牛学者开始探索维生素C的抗癌作用，近年来的诸多研究也显示，高剂量维生素C，的确有增强抗肿瘤的功效。

只靠抗氧化可没法解释维生素C为什么能这么厉害。显然，它背后还有我们不清楚的绝技。

近日，《细胞》杂志发表了一项研究，科学家们首次发现了一种维生素C的蛋白质翻译后修饰机制，vitcylation。vitcylation可抑制STAT1的去磷酸化，进而增强了下游干扰素（IFN）通路的激活，增强反应，协助免疫治疗。

该研究通讯作者为丹娜 法伯癌症研究所赵景（Jean J. Zhao），第一作者何吓俤目前在上海交通大学附属任职。

论文题图

维生素C到底能不能抗癌，这事儿科学界还真吵吵过几十年，诺贝尔奖得主Linus Pauling就是著名的维生素C 激推 。关于他的故事奇点糕写过不少，这里就不再赘述了。

蛋白质翻译后修饰（PTM）是重要的生理调节过程，可通过修改氨基酸侧链来改变蛋白质功能，比如我们熟悉的乙酰化、甲基化、糖基化、磷酸化都属于PTM。

其实维生素C已经有一种已知的蛋白质修饰机制了，即抗坏血酸修饰（ascorbylation）。在低pH条件下，维生素C的氧化产物脱氢抗坏血酸（DHA）会进一步产生2,3-二酮-L-古洛糖酸（DKG），伴随与蛋白质的共价结合实现抗坏血酸修饰。

不过这个过程主要发生在植物、食品工业和部分动物组织中，和维生素C的生理修饰还是不同的。

本次研究发现的vitcylation则是在生理条件下发生的。维生素C结构中含有一个内酯环，内酯结构在酸性条件下稳定，但在较高的pH值时可发生开环反应，与其他分子产生作用。

以往就有研究发现，某些含有内酯结构的物质能够自发与蛋白质的赖氨酸残基发生相互作用。维生素C正好走的也是这个套路。

作用机制

实验中，研究者发现，维生素C的vitcylation作用与pH和维生素C浓度密切相关，在pH 4-11.5的范围内发生（细胞生理pH环境约6.5-8.2），在pH 9-10的碱性环境中反应最为强烈，在酸性环境下则因为内酯结构稳定、不易开环而很难发生。

高浓度维生素C更有利于vitcylation，2 mM维生素C能够显著提高修饰效应，在0.1-1 mM的较低浓度下vitcylation也会发生，但修饰程度较低。

2 mM浓度下vitcylation效应随pH的变化

研究者用维生素C处理小鼠细胞E0771细胞系，对差异表达基因进行了分析，发现IFN和炎症反应信号通路改变最为显著。通过同位素标记和色谱技术发现，维生素C导致了STAT1的vitclytion修饰。

这一作用发生于STAT1的K298赖氨酸残基，使得磷酸化STAT1的反平行构象更不稳定，阻碍了其与去磷酸化酶TCPTP的结合和去磷酸化。磷酸化STAT1水平的升高增强了下游IFN介导的免疫反应。

有趣的是，导致自身免疫疾病的STAT1-K298N突变与这一过程机制类似，但结果却截然不同。K298N突变导致了慢性的免疫激活，而vitclytion只是暂时的增强了免疫反应，对抗肿瘤和抗感染是有益的。

K298的vitclytion改变了pSTAT1构象

既然增强了抗肿瘤免疫，那么就不得不试一试和免疫治疗联用的效果了。

研究者在E0771移植小鼠中开展了实验，给小鼠腹腔注射维生素C（4g/kg/天）可显著抑制小鼠肿瘤生长，联合抗PD-1抗体更是强上加强。

高浓度维生素C显著增强了免疫治疗效果

值得注意的是，研究者在实验中观察到，维生素C倾向于积累在肿瘤和循环中，在脾脏中保持着较低的水平，说明维生素C的药代动力学特征是适合用于癌症治疗的。

目前已有临床研究证实高剂量维生素C的安全性和耐受性，它作为单一疗法和联合疗法都颇具前景。此外，维生素C在缓解化疗副作用和提高患者生存质量上也有一定优势。

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