《细胞》破解常见痴呆的治疗难题！“老药新用”有望恢复大脑功能

来源：学术经纬 2025-07-07 11:08

在公众认知中，阿尔茨海默病（AD）几乎成为"痴呆"的代名词。而作为全球第二常见的痴呆类型，血管性痴呆（VaD）却长期被忽视。流行病学数据显示，VaD占所有痴呆病例的25%，并且84%的老年患者同时存在VaD和AD的混合病理特征。

VaD的核心病理在于脑血管病变导致的脑血流障碍，包括缺血性中风、微梗塞或慢性小血管疾病等。尽管血管因素在痴呆发病中的作用已被确认，但医学界至今缺乏针对VaD根本病因的特异性治疗方法。现有的治疗方案主要停留在症状缓解层面，无法有效逆转血管损伤引发的神经退行性变。这种治疗困境凸显了深入探究VaD发病机制、开发针对性干预措施的迫切需求。

在这一背景下，加州大学洛杉矶分校（UCLA）团队近期在《细胞》（Cell）杂志发表的研究取得了重要进展。研究指出，脑血管炎症会加剧血管性痴呆的神经损伤，而利用一种现有药物靶向干预该过程，能够促进小鼠脑组织修复与功能恢复。

在这项研究中，作者首先构建了一种新型小鼠模型，该模型精确再现了人类VaD的核心病理特征，包括局灶性脑白质缺血性病变、渐进性神经元损伤，以及与临床高度一致的长期运动和认知功能障碍。借助这一模型，研究团队通过细胞类型特异性RNA测序技术，系统分析了胶质细胞和血管细胞的转录组变化，并整合人类脑组织分析数据，绘制出VaD的细胞间相互作用网络，以识别出在人类和小鼠中均发生改变的保守信号通路。

经过仔细分析，研究人员发现了一个值得关注的分子系统 CD39/A3AR信号通路。这一系统在血管细胞与相邻的脑部炎症细胞（即小胶质细胞）之间起通讯作用。进一步的研究发现，在血管性痴呆中，CD39和A3AR在血管细胞与相邻的小胶质细胞中同时下调。

深入机制研究表明，CD39/A3AR系统作为血管细胞与小胶质细胞间的重要通讯桥梁，其功能障碍受到衰老和缺血的双重调控 这一发现与VaD作为年龄相关疾病的本质高度吻合。具体而言，CD39催化产生的腺苷通过激活A3AR受体，能够有效调节神经炎症级联反应，减轻其有害影响。

基于这一机制认识，研究团队使用一种已进入银屑病临床试验的药物piclidenoson 一种对A3AR具有高度选择性的激动剂，用于治疗VaD。当研究人员将这种药物用于血管性痴呆小鼠模型时，发现piclidenoson不仅能促进脑组织修复，还可显著改善认知和运动功能缺陷。即使在模拟人类患者常见晚期诊断情况的延迟给药条件下，治疗仍能取得显著效果：包括缩小病灶体积、促进病变脑白质中的髓鞘再生、改善认知功能和运动能力，甚至恢复与记忆相关脑区（如前额叶皮层和海马）的神经元活动。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

这些发现为VaD治疗提供了全新的干预靶点，也为VaD创新疗法的开发奠定了理论基础，标志着该领域从单纯对症支持向病因干预的重要转变。不过研究人员也指出，在进入临床研究前仍需解决若干关键问题，包括优化给药方案、开发可靠的疗效生物标志物等。目前研究团队正在积极推进相关研究工作。

参考资料：

[1] Tian M, Kawaguchi R, Shen Y, Machnicki M, Villegas NG, Cooper DR, Montgomery N, Cai Y, Haring J, Lan R, Yuan AH, Williams CK, Magaki S, Vinters HV, Zhang Y, De Biase LM, Silva AJ, Carmichael ST. Deconstructing the Intercellular Interactome in Vascular Dementia with Focal Ischemia for Therapeutic Applications. Cell. June 30, 2025

[2] UCLA researchers uncover key mechanism of brain repair in vascular dementia, revealing promising therapeutic target. Retrieved July 1, 2025, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1088807