《自然》子刊：刷新认知！哈佛团队发现，乙肝病毒自身或不致肝癌，但会增强致癌物的作用

来源：奇点糕 2025-07-07 15:22

匹伐他汀可以通过阻断甲羟戊酸途径，抑制IL-33的表达，进而抑制HBV和DEN的诱发肝癌作用。

乙肝病毒（HBV）因与有关，让人闻而生畏。

不过，虽然科学家已经将HBV感染与肝炎和肝增加联系在一起，但是HBV究竟是如何增加肝炎和肝癌风险的，目前并不明确。

有观点认为，是HBV将DNA插入肝细胞基因组带来的突变导致了肝癌；然而，有研究发现HBV基因组在中的整合率低于非肿瘤组织。还有观点认为，HBV诱导的肝炎促癌，但是炎症发生的原因尚不明确。

此外，大家肯定都知道一个现象，大部分HBV感染通常不会引起任何明显的肝脏病变，甚至高达60%的HBV感染者没有症状。

那HBV到底促不促癌？

近日，由哈佛医学院麻省总医院Shadmehr Demehri和Jong Ho Park领衔的研究团队，在著名期刊Nature Communications上发表一篇重要研究论文[1]。

他们基于小鼠模型证实，乙肝病毒自身并不会促进肝炎和肝癌的发生，而是会加强二乙基亚硝胺（DEN）等致癌物质的促炎和致癌能力。值得注意的是，他们证实IL-33/调节T细胞轴，是HBV+DEN致肝癌的关键。好消息是，匹伐他汀可以通过阻断甲羟戊酸途径，抑制IL-33的表达，进而抑制HBV和DEN的诱发肝癌作用。

实际上，早就有研究发现，物的使用与患肝癌风险降低有关。在这个研究中，Demehri团队还基于队列数据，再次证实了上述发现。简而言之，这个研究表明，环境致癌物是HBV与肝癌风险增加相关的中介因素，这一发现为HBV携带者的肝癌预防提供了新思路。

为了深入探索HBV感染与肝癌之间的关系，Demehri构建了HBV感染小鼠模型。

基于这个小鼠模型，他们发现在感染HBV的12个月之后，小鼠（HBV+PBS）没有发生肝癌。不过，HBV感染小鼠在接受致癌物DEN处理（HBV+DEN）之后，就会发生肝癌，且生存时间缩短；而且这些小鼠的肝脏肿瘤负荷高于没感染HBV但接受DEN处理的小鼠（Sham+DEN），生存时间也更短。

显然，HBV感染自身不会引起小鼠的肝癌，而HBV+致癌物会加速肝癌的发展。

那这一切又是如何发生的呢？

Demehri团队将肝炎作为切入点。出人意料的是，单独的HBV感染不会引起任何肝损伤（以血清ALT水平衡量）或肝脏炎症（以肝脏中的CD45阳性白细胞计数评估）。不过，HBV+DEN处理的小鼠肝脏炎症和受损水平增加，而且与Sham+DEN小鼠比更严重。

为了搞清楚背后的机制，他们给两组小鼠做了全肝RNA测序，结果显示与仅DEN处理的肝脏相比，HBV+DEN处理的肝脏上调了肝炎相关基因，其中Il33在HBV+DEN处理的肝脏中表达量更高。此外，这组小鼠的损伤相关分子模式分子和TLR4激动剂HMGB1的表达也升高。

基于这一研究结果，研究人员认为，在HBV+DEN处理的小鼠体内，HMGB1/TLR4/TBK1/IRF3轴激活了Il33的表达，这可能就是导致肝炎和癌症发生的原因。

随后，他们又检测了IL-33对HBV+DEN诱发肝癌的重要性。基于基因敲除实验，Demehri团队发现，高表达的IL-33会作用于调节性T细胞，促进调节性T细胞上调TGF- 和IL-10的表达，进而创造一个促瘤的环境。

在确定上述信号通路之后，Demehri团队发现与去年的一项研究成果联系上了。

2024年5月底，Demehri团队证实匹伐他汀可以抑制TBK1/IRF3/IL-33信号通路，进而抑制促癌的慢性炎症[2]。

于是，在这个研究中，他们再次发现，匹伐他汀治疗显著降低了HBV+DEN处理小鼠的肝脏肿瘤负荷。由此看来，对于HBV感染者而言，匹伐他汀有潜在的预防或治疗肝癌的作用。

在研究的最后，Demehri团队基于人体数据，初步探索了上述机制在人体内存在的可能性。具体来看，HBV相关的血清IL-33水平明显高于健康对照组，且高于非HBV肝炎患者。此外，在HBV感染者中，血清IL-33水平与血清HBsAg水平呈正相关。

他们还基于欧洲的一个巨大数据库TriNetX中的2亿多患者的电子医疗记录，发现与接受依折麦布（不影响甲羟戊酸途径的降脂药）治疗的患者相比，接受匹伐他汀治疗的患者患肝炎的风险显著降低（OR=0.727；p 0.0001），患肝炎相关肝癌的风险也显著降低（OR=0.577；p 0.0001）。

实际上，最近几年有不少研究发现使用他汀与肝癌风险降低有关。例如，2023年德国亚琛工业大学医院的研究人员在分析欧美三个大队列近180万人的数据之后发现，在一般人群中，与不使用他汀类药物相比，经常使用他汀类药物与新发肝病风险降低15%，肝脏相关死亡风险降低28%，患肝风险降低74%有关[3]。

今年3月份，韩国蔚山大学医学院和美国哈佛大学医学院的研究人员，分析了16501名年龄在40岁及以上的慢性肝病患者的随访数据后发现，与不使用他汀的人相比，他汀使用者患肝癌的风险降低了33%[4]。

以上种种证据表明，Demehri团队在小鼠模型中发现的机制，有可能在人体内也存在。

总的来说，哈佛医学院麻省总医院团队的这项研究发现，HBV本身并不会导致肝炎和肝癌，而是会增强环境致癌物的促炎和促癌作用。这在一定程度上也解释了为何大部分HBV携带者毫无症状，也为HBV感染者预防肝炎和肝癌提供了新思路。

参考文献：

[1].Huang M, Wang D, Huang J, et al. Hepatitis B virus promotes liver cancer by modulating the immune response to environmental carcinogens. Nat Commun. 2025;16(1):5360. Published 2025 Jun 27. doi:10.1038/s41467-025-60894-z

[2].Park JH, Mortaja M, Son HG, et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Nat Commun. 2024;15(1):4099. Published 2024 May 30. doi:10.1038/s41467-024-48441-8

[3].Vell MS, Loomba R, Krishnan A, et al. Association of Statin Use With Risk of Liver Disease, Hepatocellular Carcinoma, and Liver-Related Mortality. Netw Open. 2023;6(6):e2320222. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.20222

[4].Choi J, Nguyen VH, Przybyszewski E, et al. Statin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma and Liver Fibrosis in Chronic Liver Disease. JAMA Intern Med. Published online March 17, 2025.

需要提醒的是，仅凭这个研究和一些流病数据，还不足以支持HBV感染者服用他汀预防肝癌，未来还需要大型随机对照临床研究，进一步探索他汀预防肝癌的价值。

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