STTT：上海九院李青峰/谢峰团队揭示巨痣/兽皮病致病新机制，并提出治疗新策略

来源：生物世界 2025-07-10 11:52

该研究揭示了先天性巨大黑痣（GCMN）的致病新机制，并在此基础上提出了药物治疗新策略——抗 BCL2 疗法，通过诱导衰老细胞清除和免疫激活，实现巨痣的消退。

先天性巨大黑痣（Giant Congenital Melanocytic Nevus，GCMN），简称为巨痣，也叫做兽皮病，是一种良性皮肤疾病，其特征是在出生时就存在广泛的色素沉着病变。

巨痣源于胎儿发育期间黑素细胞的异常增殖，据估计每 20000 名新生儿中就有 1 例发生。实际上，巨痣也可能危及生命，约 3%-8% 的巨痣病例会发展为恶性瘤，5%-8% 的巨痣病例会发展为神经皮肤黑色素细胞增多症。除了这些风险之外，巨痣带来的毁容外观和严重瘙痒会严重影响患者的，并增加其患精神健康疾病的可能性。

对于这种疾病，目前主要的治疗方法包括手术切除、磨皮术和激光治疗，但这些方法往往无法完全去除巨痣病变，尤其是直径超过 60 厘米的病变，还可能导致大面积疤痕或复发。因此，开发有效的药物疗法来清除巨痣病变势在必行。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科李青峰教授、谢峰教授团队、澳门科技大学张康教授团队（魏伯轩博士、余庆雄博士为共同第一作者）合作，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Anti-BCL2 therapy eliminates giant congenital melanocytic nevus by senolytic and immune induction的论文。

该研究揭示了先天性巨大黑痣（GCMN）的致病新机制，并在此基础上提出了药物治疗新策略 抗 BCL2 疗法，通过诱导衰老细胞清除和激活，实现巨痣的消退。

NRAS（68%）、BRAF（7%）和 RAF融合（5%）的体细胞突变，是巨痣的关键驱动因素，激活了导致痣细胞形成的 MAPK 和 PI3K-AKT 通路。之前的研究已证实，靶向这些通路的抑制剂在体外和体内对治疗巨痣均有效果。此外，MEK 抑制剂已被用于缓解巨痣的严重症状（例如瘙痒、疼痛、肿胀和组织增厚），但并不能实现巨痣病变的完全消退，这表明治疗后皮肤中仍有大量巨痣细胞存活。这种治疗上的局限性意味着 巨痣细胞的存活可能并非仅仅依赖于增殖信号通路。

根据之前的研究以及临床观察，在未经治疗的巨痣中，很少观察到病变变黑或增大，这表明巨痣可能已进入生长停滞状态，而非处于活跃增殖阶段。在 NRAS 突变和 BRAF 突变的肿瘤中，细胞周期抑制因子，例如 P16、P21 和 P53 的表达升高，这为阻止细胞增殖和预防提供了负反馈。同样，巨痣病变表现出 P16 高表达和 Ki67 的极低表达，这表明这种保护过程可能在巨痣细胞的很大一部分中被激活。除了诱导细胞周期停滞外，P16 过表达还被报道会对细胞造成致命影响；然而，大多数巨痣细胞在患者体内可终生存在，这促使人们对其长期存活的机制展开研究。

巨痣具有衰老和抗凋亡的双重特性

在这项研究中，研究团队通过 RNA 测序（RNA-seq）和组织芯片免疫染色，在巨痣中检测到了强大的抗凋亡活性和广泛的 BCL2 表达。双重免疫染色显示，真皮浅层和深层的大多数巨痣细胞均强烈共表达 P16 和 BCL2。这些发现表明，巨痣细胞具有 生长停滞和抗凋亡 的表型，类似于衰老细胞的特征。

研究团队对巨痣细胞中的多种衰老标志物进行了分析，结果表明，这些细胞表现出衰老相关分泌表型（SASP），表达衰老相关异染色质灶（SAHF），并且失去Lamin B1 蛋白，这些都是正常黑素细胞中通常不会出现的显著特征。在巨痣组织中，衰老的痣细胞占主导地位，这有助于解释为何主要靶向增殖途径的 MEK 抑制剂疗效有限。这些观察结果强调了开发能够有效靶向增殖和衰老的痣细胞的疗法，有望实现巨痣病灶的完全消退。

BCL2i 逆转抗凋亡反应，有效治疗巨痣

该研究表明，巨痣中衰老细胞占主导地位，而增殖细胞则占少数，因此需要采取双重靶向策略。而抗凋亡蛋白BCL2在具有不同基因突变的巨痣患者的衰老细胞和增殖细胞中均有表达。

研究团队证实，BCL2 抑制剂（BCL2i，Venetoclax）在体外对巨痣细胞表现出显著的细胞毒性，诱导其细胞凋亡，并能够有效抑制巨痣的细胞干性，防止复发。

进一步的体内实验显示，BCL2i 对于患者来源的一种移植小鼠模型（PDX）以及NrasQ61K突变和BrafV600E突变的转基因小鼠模型，均表现出良好的治疗效果，观察到显著的黑色素减退和巨痣细胞清除。

免疫应答协同 BCL2i 实现巨痣的清除

通过单细胞测序、免疫荧光、体内免疫细胞谱系消除实验，研究团队证明了 BCL2i 在促进巨痣消退的同时，能够在巨痣部位诱发免疫反应，招募中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETosis），协同杀伤巨痣。而中性粒细胞的减少和免疫抑制则会降低治疗效果，这凸显了 BCL2i 治疗后免疫应答的关键作用。

抗 BCL2 治疗，通过诱导衰老细胞清除和免疫激活，实现巨痣细胞的完全清除

该研究进一步发现，长期随访（1年）未见巨痣复发，且中性粒细胞和 T 细胞仍驻留在真皮层，表明存在记忆免疫应答。这些发现确立了根治巨痣的过程中免疫激活的重要性，也揭示了巨痣细胞消退的潜在机制。

总的来说，这项研究表明，BCL2抑制剂（BCL2i）有望成为先天性巨大黑痣（GCMN）的一种治疗手段，通过诱导细胞凋亡和触发免疫应答来消除巨痣细胞。

这项研究有望解决巨痣目前无药可治的窘境，为巨痣未来的临床药物研发提供基础。目前李青峰教授/谢峰教授团队致力于开展基于该研究的药物临床试验，开发针对体表巨痣的靶向性、定位性更好的药物剂型，希冀能够早日攻克这一国际难题。

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻