STTT:上海九院李青峰/谢峰团队揭示巨痣/兽皮病致病新机制,并提出治疗新策略 |
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来源:生物世界 2025-07-10 11:52
该研究揭示了先天性巨大黑痣(GCMN)的致病新机制,并在此基础上提出了药物治疗新策略——抗 BCL2 疗法,通过诱导衰老细胞清除和免疫激活,实现巨痣的消退。先天性巨大黑痣(Giant Congenital Melanocytic Nevus,GCMN),简称为巨痣,也叫做兽皮病,是一种良性皮肤疾病,其特征是在出生时就存在广泛的色素沉着病变。
巨痣源于胎儿发育期间黑素细胞的异常增殖,据估计每 20000 名新生儿中就有 1 例发生。实际上,巨痣也可能危及生命,约 3%-8% 的巨痣病例会发展为恶性瘤,5%-8% 的巨痣病例会发展为神经皮肤黑色素细胞增多症。除了这些风险之外,巨痣带来的毁容外观和严重瘙痒会严重影响患者的,并增加其患精神健康疾病的可能性。
对于这种疾病,目前主要的治疗方法包括手术切除、磨皮术和激光治疗,但这些方法往往无法完全去除巨痣病变,尤其是直径超过 60 厘米的病变,还可能导致大面积疤痕或复发。因此,开发有效的药物疗法来清除巨痣病变势在必行。
近日,上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科李青峰教授、谢峰教授团队、澳门科技大学张康教授团队(魏伯轩博士、余庆雄博士为共同第一作者)合作,在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为:Anti-BCL2 therapy eliminates giant congenital melanocytic nevus by senolytic and immune induction的论文。
该研究揭示了先天性巨大黑痣(GCMN)的致病新机制,并在此基础上提出了药物治疗新策略 抗 BCL2 疗法,通过诱导衰老细胞清除和激活,实现巨痣的消退。
NRAS(68%)、BRAF(7%)和 RAF融合(5%)的体细胞突变,是巨痣的关键驱动因素,激活了导致痣细胞形成的 MAPK 和 PI3K-AKT 通路。之前的研究已证实,靶向这些通路的抑制剂在体外和体内对治疗巨痣均有效果。此外,MEK 抑制剂已被用于缓解巨痣的严重症状(例如瘙痒、疼痛、肿胀和组织增厚),但并不能实现巨痣病变的完全消退,这表明治疗后皮肤中仍有大量巨痣细胞存活。这种治疗上的局限性意味着 巨痣细胞的存活可能并非仅仅依赖于增殖信号通路。
根据之前的研究以及临床观察,在未经治疗的巨痣中,很少观察到病变变黑或增大,这表明巨痣可能已进入生长停滞状态,而非处于活跃增殖阶段。在 NRAS 突变和 BRAF 突变的肿瘤中,细胞周期抑制因子,例如 P16、P21 和 P53 的表达升高,这为阻止细胞增殖和预防提供了负反馈。同样,巨痣病变表现出 P16 高表达和 Ki67 的极低表达,这表明这种保护过程可能在巨痣细胞的很大一部分中被激活。除了诱导细胞周期停滞外,P16 过表达还被报道会对细胞造成致命影响;然而,大多数巨痣细胞在患者体内可终生存在,这促使人们对其长期存活的机制展开研究。
巨痣具有衰老和抗凋亡的双重特性
在这项研究中,研究团队通过 RNA 测序(RNA-seq)和组织芯片免疫染色,在巨痣中检测到了强大的抗凋亡活性和广泛的 BCL2 表达。双重免疫染色显示,真皮浅层和深层的大多数巨痣细胞均强烈共表达 P16 和 BCL2。这些发现表明,巨痣细胞具有 生长停滞和抗凋亡 的表型,类似于衰老细胞的特征。
研究团队对巨痣细胞中的多种衰老标志物进行了分析,结果表明,这些细胞表现出衰老相关分泌表型(SASP),表达衰老相关异染色质灶(SAHF),并且失去Lamin B1 蛋白,这些都是正常黑素细胞中通常不会出现的显著特征。在巨痣组织中,衰老的痣细胞占主导地位,这有助于解释为何主要靶向增殖途径的 MEK 抑制剂疗效有限。这些观察结果强调了开发能够有效靶向增殖和衰老的痣细胞的疗法,有望实现巨痣病灶的完全消退。
BCL2i 逆转抗凋亡反应,有效治疗巨痣
该研究表明,巨痣中衰老细胞占主导地位,而增殖细胞则占少数,因此需要采取双重靶向策略。而抗凋亡蛋白BCL2在具有不同基因突变的巨痣患者的衰老细胞和增殖细胞中均有表达。
研究团队证实,BCL2 抑制剂(BCL2i,Venetoclax)在体外对巨痣细胞表现出显著的细胞毒性,诱导其细胞凋亡,并能够有效抑制巨痣的细胞干性,防止复发。
进一步的体内实验显示,BCL2i 对于患者来源的一种移植小鼠模型(PDX)以及NrasQ61K突变和BrafV600E突变的转基因小鼠模型,均表现出良好的治疗效果,观察到显著的黑色素减退和巨痣细胞清除。
免疫应答协同 BCL2i 实现巨痣的清除
通过单细胞测序、免疫荧光、体内免疫细胞谱系消除实验,研究团队证明了 BCL2i 在促进巨痣消退的同时,能够在巨痣部位诱发免疫反应,招募中性粒细胞形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETosis),协同杀伤巨痣。而中性粒细胞的减少和免疫抑制则会降低治疗效果,这凸显了 BCL2i 治疗后免疫应答的关键作用。
抗 BCL2 治疗,通过诱导衰老细胞清除和免疫激活,实现巨痣细胞的完全清除
该研究进一步发现,长期随访(1年)未见巨痣复发,且中性粒细胞和 T 细胞仍驻留在真皮层,表明存在记忆免疫应答。这些发现确立了根治巨痣的过程中免疫激活的重要性,也揭示了巨痣细胞消退的潜在机制。
总的来说,这项研究表明,BCL2抑制剂(BCL2i)有望成为先天性巨大黑痣(GCMN)的一种治疗手段,通过诱导细胞凋亡和触发免疫应答来消除巨痣细胞。
这项研究有望解决巨痣目前无药可治的窘境,为巨痣未来的临床药物研发提供基础。目前李青峰教授/谢峰教授团队致力于开展基于该研究的药物临床试验,开发针对体表巨痣的靶向性、定位性更好的药物剂型,希冀能够早日攻克这一国际难题。
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