《科学》重磅：分子胶靶点数量大提升！靶向疾病蛋白的新方式找到了

来源：学术经纬 2025-07-13 17:48

蛋白质降解技术是近年来生物医药领域的重要突破。这类小分子能够诱导E3泛素连接酶与目标蛋白接近，从而触发目标蛋白的泛素化和降解。今天，一项发表于《科学》（Science）的研究通过系统探索cereblon（CRBN）的靶点空间，揭示了分子胶诱导的新底物识别规则，为开发新一代降解剂提供了重要指导。

分子胶（MGD）是一类单价小分子（ 500 Da），能够改变E3连接酶的表面结构，从而促进新的蛋白质-蛋白质相互作用。由于分子量较小，分子胶易于被细胞吸收，并且可以在较低剂量下发挥作用。在机制上，分子胶降解剂通过直接介入蛋白质界面，加强E3连接酶与靶蛋白之间的复合物形成，从而诱导它们之间的亲和力增加，最终导致靶蛋白的泛素化与降解。

目前最广为人知的分子胶降解剂是沙利度胺（thalidomide）及其类似物泊马度胺（pomalidomide）等获批的免疫调节药物（IMiD），它们能与CRL4CRBN E3泛素连接酶中的底物受体蛋白CRBN相结合，通过改变CRBN所靶向底物蛋白的特性，使得CRL4CRBN E3泛素连接酶得以与新的底物蛋白相连并诱导该蛋白后续的降解。

以CRL4CRBN泛素连接酶复合物为例，其底物识别机制依赖于一种名为 发夹G-loop的简单二级结构。研究人员推测，可能存在更多适用于这种降解模式的潜在靶蛋白。为系统鉴定这类蛋白质，研究团队开展了全蛋白质组范围的CRBN靶点空间分析。

最新研究的筛选结果显示，1633种人类蛋白可能具有表面暴露的G-loop样基序，能够与CRBN结合。这些蛋白覆盖超过250种结构域和近100种功能类别，其中包含大量传统上被认为"不可成药"的靶点。值得注意的是，该研究不仅验证了 发夹G-loop的广泛存在，还鉴定了螺旋型G-loop是一种新型CRBN识别基序。 通过系统的实验验证，研究团队成功确认了21种新型 -发夹G-loop及螺旋型G-loop蛋白的CRBN结合能力。这一发现将已公开报道的非C2H2型CRBN靶点数量提升了四倍。这些结果不仅证实了G-loop基序的序列多样性，更揭示了一个关键原则：不同G-loop靶点需要差异化的化学策略来实现CRBN结合，这些发现打破了传统认知，证明G-loop基序的兼容性远超预期。

研究还意外发现了一种不依赖G-loop结构的CRBN结合机制 分子表面特征模拟。这一发现重新定义了分子胶诱导的靶点结合规则，表明CRBN的靶点空间可通过多种机制进行扩展。 进一步的机制研究发现，CRBN的关键蛋白-蛋白相互作用位点（PPI）具有显著的可塑性。这种变构灵活性暗示，分子胶降解剂可能通过动态调控CRBN的PPI景观，从而激活多种先前未知的靶点结合机制。

总言之，这项研究揭示了CRBN靶点空间的可塑性，重新定义了分子胶的靶点结合规则，并为拓展CRBN的靶点空间提供了新的机遇，这些发现为下一代分子胶药物的开发奠定了坚实基础。未来，随着对CRBN可塑性和表面模拟机制的深入探索，蛋白质降解技术有望在癌症、免疫疾病等领域实现更广泛的应用。

参考资料：[1] Georg Petzold et al. ,Mining the CRBN target space redefines rules for molecular glue induced neosubstrate recognition. Science (2025). DOI:10.1126/science.adt6736