Nature：从绝望到希望——脑部细胞移植或为遗传性脑病患者打开生命之门

来源：100医药网 2025-08-11 10:42

来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们开发了一种新方法，其能在不进行全身性毒性预处理的情况下，将超过一半的受损微胶质细胞替换为非基因匹配的前体细胞，这一突破性进展为治疗这些罕见疾病带来了新的希望。

诸如泰-萨克斯病（Tay-Sachs）和桑霍夫病（Sandhoff）等遗传性脑病是一类罕见但极其严重的神经退行性疾病，通常在患者生命的头几年内导致死亡，这些疾病属于溶酶体贮积症，是由于溶酶体酶缺陷导致细胞内废物积累而引发的，尽管这些疾病发病率较低，但对患者及其家庭的影响却是毁灭性的。有数据显示，泰-萨克斯病在阿什肯纳兹犹太人新生儿中的发病率约为1/3700，而桑霍夫病则更为罕见，这些疾病目前尚无有效治疗方法，患者通常在症状出现后迅速恶化，最终因神经退化而死亡。

近年来，细胞替代疗法作为一种潜在的治疗策略被提出，即通过移植健康的细胞来替换受损的脑细胞来减缓或阻止神经退化；然而，这种方法面临着诸多挑战，包括脑部移植细胞的低嵌合率以及移植细胞攻击健康组织的移植物抗宿主病（GVHD）。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement 的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们开发了一种新方法，其能在不进行全身性毒性预处理的情况下，将超过一半的受损小胶质细胞替换为非基因匹配的前体细胞，这一突破性进展为治疗这些罕见疾病带来了新的希望。

这项研究的核心是开发一种脑部限制性的高效率小胶质细胞替代方法，研究人员发现，与之前假设不同，造血并非是重新填充脑环境髓样细胞所必需的；相反，Sca1定向前体细胞（Sca1-commited progenitor cells）在脑内注射后能够高效地替代小胶质细胞，这一发现就能促使研究人员开发出一种脑部限制性的预处理方法，避免了长期的外周嵌合，从而消除了移植物抗宿主病等并发症。

在评估其治疗潜力时，研究人员发现，这种异体小胶质细胞替代方法能挽救桑霍夫病的小鼠模型，这种疾病是由于己糖胺酶B缺乏引起的溶酶体贮积症；人类诱导多能干细胞衍生的髓样前体细胞在脑部限制性预处理后显示出类似的嵌合潜力，这些结果克服了传统移植（HCT）的当前限制，从而为开发脑部异体小胶质细胞疗法铺平了道路。

共刺激阻滞或能促进异基因髓样细胞植入系统

本文的研究亮点包括：

1. 高效细胞替代：通过脑内注射Sca1+前体细胞，研究人员能在不进行全身性毒性预处理的情况下，实现高效的微胶质细胞替代。

2. 避免全身性并发症：这种方法避免了传统HCT所需的全身性毒性预处理，减少了移植物抗宿主病等并发症的风险。

3. 显著的治疗效果：在桑霍夫病小鼠模型中，这种治疗方法显著延长了小鼠的生存期，并显著改善了行为和运动症状。

4. 潜在的临床应用：研究人员发现，人类诱导多能干细胞衍生的髓样前体细胞在脑部限制性预处理后也能高效嵌合，这为未来人类临床应用提供了可能性。

文章中，研究人员通过一系列精细步骤实现了这一突破，首先，他们结合了小胶质细胞耗竭药物处理和脑部照射为新细胞的植入创造了空间；然后将来自非基因匹配供体动物的小胶质细胞前体细胞注入脑内；最后，使用两种药物阻断来自身体其他部位的细胞的激活，这些免疫细胞可能会杀死不匹配的供体细胞。这一系列步骤的结果是供体细胞的高效嵌合，这些细胞在脑内定居并发育成微胶质细胞，而不会迁移到身体其他部位或被受体动物的免疫系统攻击，同时还能嵌合效果持久，即在移植后8个月，超过85%的脑内小胶质细胞来自供体细胞。

在未治疗的桑霍夫病小鼠中，中位生存期为135天，没有一只小鼠能活过155天。相比之下，接受脑部特异性小胶质细胞移植治疗的五只小鼠存活时间长达250天，实验终止时其仍然存活。尽管这些长寿的小鼠最终出现了后腿瘫痪，但其在大开放空间中表现出正常的行为，肌肉力量和协调能力也比对照组动物更强。

进一步研究供体小胶质细胞与其神经元邻域之间的关系，研究人员发现了一个有趣的现象：现在由小胶质细胞产生的缺失溶酶体酶也能在动物的原生神经元中找到，尽管原因尚不清楚，但研究人员推测小胶质细胞可能将酶包装并分泌到细胞间空间，然后被神经元吸收。研究者Wernig表示，这可能是小胶质细胞的一个重要但未被认识的作用，即向环境（包括神经元）供应溶酶体因子。

研究人员对这种方法能转化为人类应用持乐观态度，因为每个单独的步骤（脑部照射、用于耗竭现有微胶质细胞的药物以及用于防止供体细胞免疫攻击的药物）都已用于治疗其它疾病。Wernig说道，我们通过这项研究解决了三个大问题，在没有全身性毒性预处理的情况下实现了高效的脑部限制性移植，同时我们还能使用非基因匹配的细胞，这些细胞不需要基因工程来产生缺失的溶酶体酶，这样也避免了免疫排斥和移植物抗宿主病。

最后，研究者表示，这些溶酶体贮积症可能只是更常见神经退行性疾病（比如或）的加速版本。如果是这样的话，这种疗法不仅对一小部分儿童有意义，而且对许多人来说都可能非常重要。（100yiyao.com）

参考文献：

Mader, M.MD., Scavetti, A., Yoo, Y.et al..Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09461-6

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