世界首次！登上NEJM：中国学者开发in vivo CAR-T细胞疗法，成功治疗系统性红斑狼疮

来源：生物世界 2025-09-19 15:49

该论文展示了对 5 例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者的治疗效果，患者接受治疗后实现了 B 细胞的清除，疾病活动度降低，且未出现严重毒性作用。

2021 年 8 月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett教授团队研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文【1】，首次使用 细胞疗法来治疗系统性红斑，帮助患者得到了快速且持久缓解。

此后，研究人员利用 CAR-T 细胞疗法成功治疗了多种自身疾病。然而，传统的 CAR-T 细胞疗法流程复杂、成本高昂，且患者在治疗前需要进行化疗清髓预处理，这可能带来严重副作用。

2025 年 9 月 17 日，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy for Refractory Systemic Lupus Erythematosus的论文【2】。

这是全球首次基于 mRNA-LNP 的 in vivoCAR-T细胞疗法进行的人体临床研究，研究团队利用脂质纳米颗粒（LNP）将 CD19 CAR mRNA 直接递送至 CD8+T 细胞，从而在体内原位生成具有功能活性的 CAR-T 细胞。

该论文展示了对 5 例难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者的治疗效果，患者接受治疗后实现了 B 细胞的清除，疾病活动度降低，且未出现严重毒性作用。

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科主任陈竹、德国埃尔朗根-纽伦堡大学教授 Georg Schett 和深圳虹信生物科技有限公司创始人查高峰为论文共同通讯作者。中国科学技术大学附属第一医院主治医师王倩、深圳虹信生物科技有限公司肖泽秀、中国科学技术大学附属第一医院副研究员郑旭和安庆市立医院主任医师王贵红为论文共同第一作者。

靶向 CD19 的自体 CAR-T 细胞疗法已被应用于自身免疫疾病的治疗，并显示出强大的治疗效果。然而，自体 CD19 CAR-T 细胞疗法的应用受到成本和需要化疗预处理的限制。

利用具有细胞靶向的脂质纳米颗粒（LNP）或慢病毒载体递送的in vivoCAR-T 细胞生成方法也已被开发出来，这或许能为上述挑战提供解决方案。然而，in vivoCAR-T 细胞疗法在自身免疫疾病患者中的有效性和安全性，目前尚不明确。

虹信生物开发的工程化细胞靶向的脂质纳米颗粒（EnC-LNP）通过在传统 LNP 表面连接不同的抗体，实现将 mRNA、siRNA 或质粒选择性递送到免疫系统、系统、以及感兴趣的其他特定细胞。

HN2301是虹信生物开发的一款 in vivo CAR-T 细胞疗法，其使用靶向 CD8+T 细胞的 EnC-LNP 递送 CD19 CAR mRNA。

在非人灵长类动物的临床前研究中，其可将 CD19 CAR 成功地在体内转导至 CD8+T 细胞，并且在没有明显毒性作用的情况下清除了 B 细胞。体外实验表明，HN2301 成功地对 CAR-T 细胞进行了重编程，并杀死了来自健康供体和系统性红斑狼疮（SLE）患者的自体 B 细胞。因此，研究团队进一步测试了 HN2301 在系统性红斑狼疮患者中的可行性。

迄今为止，已有 5 名对多种常规疗法均无反应的难治性系统性红斑狼疮患者入组。他们在首次输注 HN2301 前 1 周内停用了免疫抑制药物。HN2301 的方案治疗时间表如下图 A 所示。

在输注后 6 小时，外周血中可检测到 CD8+CD19 CAR-T 细胞。在每次输注 HN2301 后 6 小时，CD19 CAR-T 细胞和 CAR mRNA 的水平达到峰值，并在 2-3 天内降至基线水平（图 B）。非 CD8+T 细胞上 CAR 的脱靶表达低于 10%。在接受首次治疗后的 6 小时内，接受 2 毫克剂量治疗的患者（患者 1 和 2）循环 B 细胞显著减少，而接受 4 毫克剂量治疗的患者（患者 3、4 和 5）循环 B 细胞则完全耗尽（每微升少于 1 个 B 细胞），且这种耗尽状态一直持续到给药后 7-10 天（图 C）。在 CD8+ T 细胞上观察到了 CD69 的表达上调，而在 CD4+ T 细胞上未观察到，这表明 CAR-T 细胞已被激活。

在安全性方面，未出现更高级别（3 级或 4 级）的细胞因子释放综合征，也未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。观察到 C 反应蛋白和白细胞介素-6 水平升高，有 3 名患者接受了单剂量托珠单抗治疗细胞因子释放综合征。未出现具有临床意义的肝酶水平升高和血细胞减少的情况，仅出现短暂的淋巴细胞减少。

在患者 4 和 5 中，抗核小体抗体和抗双链 DNA 抗体的水平似乎大幅下降，他们起初偏低的补体水平也恢复正常。在最后一次随访（HN2301 治疗 3 个月后），所有 5 名患者的系统性红斑狼疮疾病活动指数 2000 评分均有所下降，表明他们的疾病活动度降低（图 D）。

这些数据支持了in vivoCAR-T 细胞疗法在自身免疾病中可行性和有效性。细胞靶向的 LNP 技术能够在系统性红斑狼疮（SLE）患者体内成功生成具有功能活性的 CD19 CAR-T 细胞，这些 CAR-T 细胞能够清除 B 细胞，并影响疾病相关的自身抗体和疾病活动度，且仅出现低级别的细胞因子释放综合征，无其他严重毒性作用。需要更多数据来确定疗效的持久性以及实现长期无药缓解所必需的免疫重置的适当剂量和治疗方案。

论文链接：

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2107725

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2509522

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