上海交大研究团队面向真实语境，定量解析“非编码突变→基因表达”，助力复杂疾病研究

来源：上海交大 2025-10-08 17:13

这项工作试图回答临床与科研界长期的两大难题：一个非编码突变，会让目标基因“上调还是下调”？影响到底有多强？ 更关键的是，答案会随组织、细胞类型甚至疾病状态而改变。

在医学的语境下，越来越多的证据表明：大量致病线索潜伏在基因组 非编码区 。但临床与基础研究真正需要回答的，是两个更 落地 的问题 某个非编码突变会让下游基因上调还是下调？以及这种影响在不同组织或细胞类型中是否一致、强弱如何？近日，围绕这两个关键点，上海交通大学生物医学工程学院林关宁教授团队提出了EMO研究框架并发表于Nature Computational Science。这项工作试图回答临床与科研界长期的两大难题：一个非编码突变，会让目标基因 上调还是下调 ？影响到底有多强？ 更关键的是，答案会随组织、细胞类型甚至疾病状态而改变。EMO 的设计初衷，就是把这种 语境决定效应 的规律写进模型里，让结论可迁移、可解释，也更接近真实生物学。

为什么这很难？传统深度学习方法多以DNA 序列为唯一输入，得到的是面向 平均个体 的静态结论：同一变异在肝脏与脑内可能方向相反、在炎症刺激前后强弱迥异，但旧模型很难识别。EMO在输入端把DNA 序列与 ATAC-seq 染色质可及性逐碱基对齐后联合建模；在结构端采用 双分支+分而治之 思路：一支聚焦变异点附近的局部影响，另一支覆盖从突变位点到靶基因 TSS 最远 1 Mb 的长距离顺式调控区间；在任务端把方向判别（上/下调）与强度回归（eQTL 斜率）拆分训练，并用稀疏注意力与尺度感知池化，既压住了长序列计算量，又把增强子、TF 结合位点等功能区域 高亮 出来。这套机制既像 广角镜头 ，也像 放大镜 ，兼顾远近两端的调控证据。

图1. EMO模型架构及应用场景

训练素材同样强调 语境 。团队以 GTEx v8 多组织 eQTL 为标签，配对 EpiMap 的组织/细胞类型特异 ATAC-seq 数据，序列与表观信号逐碱基对齐后输入模型，大幅增强了 不同组织/细胞里同一突变可能不同 的可学习性。这样做的结果，是在看不见的组织也能基于其 ATAC-seq 进行 零样本 推断；而在小样本目标组织，只需少量微调即可获得稳定输出，避免端到端小样本训练常见的 全部判上调 的坍塌。

从大家关心的 到底好用吗 开始看数据。首先，在多组织独立测试中，带跨组织预训练的 EMO-zeroshot/finetune 相比端到端与多款代表性方法（如 Enformer、Basenji2、Expecto）整体表现更稳，尤其在上/下调方向判别上优势明显，说明模型确实学到了 序列 染色质 表达 的通用表征而不是死记硬背。

图2. EMO在疾病关联SNP分析中展示出了Zero-Shot预测能力与疾病动态预测能力

其次，把模型迁移到脑组织（MetaBrain 的海马体与脊髓）时，在样本有限的真实条件下，微调后的 EMO 在 10 100 kb 中距区间把 AUC 分别提升 0.164 与 0.079，并有效避免预测坍塌，这对难获取样本的组织尤其关键。

第三，EMO 进一步下沉到单细胞层面。在 OneK1K 队列的六类细胞中，EMO 的方向判别 AUC 达到 0.861 0.948；在与相关的 rs1465697 案例里，模型能在不同 T 细胞亚群里给出细胞类型特异的强度估计（斜率），把 到底哪类免疫细胞更敏感 的问题落到量化上。对精准分型与靶点优选，这类 指向细胞类型 的证据非常实用。

更贴近应用的，是零样本推断。只要目标组织有可用 ATAC-seq，哪怕没有在该组织训练，EMO 也能直接判别方向。以小脑为例，团队对两则神经精神疾病相关 eQTL 做了验证：rs4698412 CD38（）与 rs1902660 TSPAN14（），模型分别给出 93.7% 与 69% 的上调概率，方向均与文献一致。这意味着在低样本、低门槛的情形下，仍可得到可信的机制线索。

为验证区分力的 下限 ，研究者还构造了一个 近似非因果 的负控集合（PPC 0.001 且 |slope| 小），结果显示 EMO 的回归输出能显著区分强效上/下调与弱效/无效变异；更有意思的是，在这些 非因果 样本里，模型还能 捞出 若干与疾病风险相关的 位点，提示它有望补回细粒度分析的漏检。

在免疫疾病的真实场景中，EMO 还能把疾病过程前后的调控差异 量出来 。团队用 CD4⁺T 细胞 未刺激 vs 24h 刺激 的 ATAC-seq 表示（RA）的状态变化，围绕 RA 相关 GWAS 位点，计算两状态下的斜率差值（ slope），据此分组并做通路富集，结果显著聚焦在Th17 分化与IL-2 家族等核心免疫通路。这条 位点 强弱差异 通路 的链路，恰是临床研究者最需要的可行动证据。

故事的 另一半 来自 Methven。今年1月，团队在Advanced Science发表了Methven工具：它回答的是 非编码突变如何改变 DNA 甲基化 ，而且是单细胞分辨率。Methven同样整合 DNA 序列与单细胞 ATAC-seq，以 DNABert2 预训练表征 + BiGRU 为核心，在 100 kb 区间内建模 SNP-CpG 作用，既做方向判别也做强度回归。系统比较显示，它在长短距离两档均优于既有方法（如 CpGenie、Enformer），对单核细胞等外部数据也有不错的外推；在 RA 应用里，Methven 能定位到与病程相关的 CpG 与通路，提供表观层的因果线索。

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