AD：比肩最毒阿尔茨海默病基因！港科大团队发现，TREM2 H157Y危险程度与APOE4相当

来源：奇点糕 2025-09-23 09:58

研究基于此前团队在香港华人队列中鉴定出的TREM2 H157Y携带者，整合临床病例、神经影像学和血液蛋白质组数据，探讨了该变异对AD的影响。

近年来的研究显示，髓系细胞触发受体2（TREM2）在（AD）中发挥着重要作用，它在小胶质细胞上表达，通过促进小胶质细胞的趋化作用以及在淀粉样斑块周围形成屏障，在对抗淀粉样病理方面发挥保护作用，从而减少淀粉样蛋白对邻近神经元的毒性影响。多种TREM2变异，包括R47H、R62H、D87N和H157Y，与AD风险增加有关。

然而，关于这些TREM2变异对疾病发病年龄和临床表现的影响，研究结果并不一致。此外，很少有研究探讨这些变异对AD病理标志之外的其他疾病相关内表型或生物过程的影响。因此，这些TREM2变异对AD临床表现、相关内表型以及发病机制的具体作用仍不清楚。

H157Y变异位于TREM2蛋白的剪切位点，会增强蛋白的脱落，导致细胞表面TREM2减少、可溶性TREM2增加。该变异在中国人群中更常见，但其对AD病理的影响尚不明确。

在最近的Alzheimer s Dementia杂志上，香港科技大学的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们基于此前团队在香港华人队列中鉴定出的TREM2H157Y携带者，整合临床病例、神经影像学和血液蛋白质组数据，探讨了该变异对AD的影响。

携带TREM2H157Y的AD患者表现出更严重的AD病理、更显著的神经退行性病变以及更快速的临床进展。即使是认知正常的个体，携带该变异，血液蛋白质组也显示出与神经退行性病变和炎症相关的变化。此外，无论是否患AD，TREM2 H157Y都与和相关过程的改变有关。

研究人员首先对遗传变异队列进行了临床病例研究，这个队列由6个家族组成，每个家族都包含携带TREM2H157Y单个拷贝的个体及其家庭成员。

另外，他们通过3个队列建立了多组学数据集，队列1收集了神经影像学和血浆AD生物标志物，队列2收集了神经退行性疾病相关蛋白质，队列3收集了广泛的与疾病和生物过程相关的蛋白质。以上所有参与者均为香港华人。

在临床病例分析中，TREM2H157Y与AD风险显著升高相关，携带者的AD风险是非携带者的9.13倍。该变异的等位基因频率在整个香港华人群体中为0.220%，在AD患者中为0.455%。值得注意的是，携带一个TREM2H157Y等位基因所带来的AD风险，与携带一个APOE ε4等位基因所带来的风险相当。

研究人员观察到，携带该变异的个体在被为轻度认知障碍（MCI）或AD的年龄并没有早于非携带者，但是他们的疾病进展更快。

由于遗传变异队列中存在一个显著的APOE基因型趋势，即所有患AD的H157Y变异携带者都同时携带一个APOE ε4等位基因，而那些不携带ε4的变异者仅发展到MCI阶段。因此，研究人员尝试验证了TREM2H157Y变异是否影响疾病进展。

他们发现，携带一个TREM2H157Y变异和一个APOEε4等位基因的患者从MCI阶段进展到中度AD的速度更快。相比之下，携带一个H157Y变异和APOEε3纯合子患者，其病程进展速度与典型AD相似。

在疾病内表型方面，携带TREM2H157Y的AD患者认知受损更严重，蒙特利尔认知评分显著更低；脑容量减少更明显，主要体现在脑灰质总量和皮质体积方面。此外，携带TREM2H157Y的AD患者病理更严重，神经退行更显著，pTau217和神经丝轻链蛋白（NfL）水平均显著升高。

携带者的蒙特利尔认知评分、灰质和皮层体积减少

在与疾病和生物过程相关的蛋白质中，TREM2H157Y携带者呈现异常的血液蛋白表达谱，涉及免疫、血管与骨骼系统，有20种蛋白质在校正后仍有显著差异，涵盖了细胞迁移、黏附、增殖，免疫系统过程，以及血管发育与重塑。从细胞来源上看，差异蛋白主要来源于外周免疫细胞，如树突状细胞、基质细胞和T细胞。

不但如此，携带TREM2H157Y的认知正常个体也表现出类似的，炎症反应和外周免疫细胞功能，以及疾病相关血液蛋白的改变，这表明，TREM2H157Y可能在临床前阶段就启动了病理过程，有成为临床前生物标志物的潜力。

综上所述，这项研究表明，这个在中国人群中更常见的AD相关变异TREM2H157Y会显著增加AD风险，且水平与APOEε4相当，与APOEε4共同促进疾病进展。携带变异的患者有更快的认知下降和脑灰质萎缩，更重的神经退行性病理变化和免疫、血管等相关蛋白的异常表达。

未来，还需要继续深入研究这一变异对AD的影响，并扩大中国和东亚人群中的研究样本量，为携带者制定更早期、更积极的干预方案。

参考文献：

[1] Tsui JSM, Au DM, Uhm H, et al. The TREM2 H157Y variant is associated with more severe neurodegeneration in Alzheimer s disease and altered immune-related processes. Alzheimer s Dement. 2025; 21: e70586. https://doi.org/10.1002/alz.70586

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