PARP抑制剂奥拉帕利：开启卵巢癌治疗新纪元

　　记者：BRCA基因突变最近在卵巢癌诊疗领域炙手可热，“分子肿瘤学”“免疫肿瘤”“靶向治疗”的一系列热词仿佛都与其有着紧密的联系。您能简要为我们梳理一下BRCA基因突变与卵巢癌之间的关系吗？

　　妇科肿瘤专家吴鸣教授：BRCA基因突变之所以成为OC诊疗领域的热点，因为它为OC诊疗领域带来的重大的变革，换言之，人们对BRCA基因突变对OC疾病发生、诊断与治疗的探索与认识，在很大程度上满足了以往未及的OC临床需求。

　　迄今为止，OC依旧是全球范围内的公共健康难题，可用“高发病率”“高死亡率”“高复发率”三个“高”进行概括。卵巢癌发病率为女性生殖系统恶性肿瘤第三位，死亡率高举我国妇科恶心肿瘤首位；早期临床表现不典型，早期诊断相当困难，大于70%的患者确诊时已是OC晚期；在完成一线化疗的3年内约有70%患者复发。种种亟待解决的实际问题迫使人们寻找更加精准的诊断方法与更加有效的干预手段。

    “分子肿瘤学”，或是“肿瘤遗传学”为我们提供了强大的武器。研究发现，23%的卵巢癌发生与遗传性基因突变相关，也就是说基因水平的改变与OC的发生存在显著关联。其中目前为大家了解的比较多的当属BRCA 1&2——BRCA基因突变女性终生罹患癌症风险增加至11%~39%；究其原因，很可能是BRCA1 &2突变阻碍了DNA的有效修复，引发细胞遗传物质不稳定，从而导致正常体细胞向肿瘤细胞的转变。

　　记者：那么在临床实践中，BRCA基因突变检测又能带来那些实际意义？什么情况下或是那些人群推荐进行BRCA基因突变的检测呢？ 

　　妇科肿瘤专家吴鸣教授：OC患者BRCA基因突变检测对OC的临床诊疗有着重要的指导意义。首先，BRCA基因突变是OC的重要预后因子： BRCA基因突变侵袭性卵巢癌患者5年生存率高于野生型患者。除诊断分期，病理类型和肿瘤细胞减灭术范围，BRCA基因突变状态也是一个重要的预后因子。第二，可以通过BRCA基因突变状态预测治疗方案的效果。BRCA基因突变上皮性卵巢癌患者对铂类化疗以及PARP抑制剂治疗更敏感，文献报道BRCA基因突变阳性患者对阿霉素化疗，腹腔化疗等反应更好。此外，可基于BRCA基因突变状态对尚未发病或确诊的高危人群进行OC风险评估，并制定进一步的随访与预防策略。

　　因此，BRCA基因突变检测现已整合入OC临床诊疗与管理的重要环节。目前多部OC相关的权威指南对接受BRCA基因突变检测的人群做出了明确描述，如NCCN2016版指南推荐上皮性卵巢癌患者应接受检测， ESMO还针对OC等遗传性肿瘤发布了基于BRCA基因突变筛查的筛查与预防指南。

　　记者：关于BRACmOC的治疗，现在PARP抑制剂炙手可热，您觉得它的临床优势体现在那些方面？

　　妇科肿瘤专家吴鸣教授：要说起PARP抑制剂治疗OC的临床优势，我们可能要先谈谈它独特的作用机制。我们知道细胞由于特定原因，其遗传物质即双链DNA结构会被破坏，如单链断裂（SSB）、双链断裂（DSB）等；而机体同时又存在对应的修复机制。PARP抑制剂的靶点，即PARP与BRCA就是分别介导SSB与DSB修复的重要分子。对于存在BRCA基因突变的OC患者，其DSB修复机制存在缺陷；而对于这些患者使用PARP抑制剂，则可阻断其SSB修复，从而引发肿瘤细胞的死亡，人们用“合成致死”（synthetic lethality）这一名词来描述PARP抑制剂的这一作用机制。

　　由此不难看出，PAPR抑制剂的治疗针对性非常强，对于处于快速分裂增殖状态的卵巢癌细胞，如存在BRCA基因突变，PARP抑制剂可有效发挥抗肿瘤药效。因此PARP抑制剂沿袭了以往“靶向治疗”策略的多项优势。

　　记者：可否谈谈PARP抑制剂现阶段的临床应用情况？

　　妇科肿瘤专家吴鸣教授：PARP抑制剂从研发到临床研究、再到应用，进展极其迅猛，这也充分说明了该类药物在BRCAmOC临床治疗中的显著优势。2005年首个PARP抑制剂奥拉帕利进行了I期临床，首次验证了其在BRCA基因突变肿瘤患者中的活性；随后的study-19研究、study-41研究与study-42研究等一系列II期临床，其重磅研究结果证实了奥拉帕利利在BRCAmOC患者中的显著疗效。由此，2014年欧洲EMA与美国FDA先后批准了奥拉帕利用于BRCAmOC的临床治疗，自此开启PARP抑制剂临床应用新纪元。

　　随后，最新的PARPi临床III期研究（NOVA研究）于今年EMSO年会公布结果，并于发表于《新英格兰医学杂志》，研究结果再次证实了PARPi作为卵巢癌化疗后维持治疗的临床疗效。此外Rucaparib等PARP抑制剂同样完成II期临床研究（ARIEL-2），结果乐观。可以预计，PARP抑制剂将成为 BRCAmOC药物治疗的主战场。

　　记者：您能介绍一下现阶段临床应用较为成熟的PARP抑制剂吗？

　　妇科肿瘤专家吴鸣教授：奥拉帕利是首个、也是目前唯一获批上市的、用于BRCAmOC治疗的PARP抑制剂。三项临床II期研究覆盖了不同的患者特征与临床情况：

　　Study-19是一项随机、安慰剂对照的II期临床研究，针对铂剂敏感、复发、已接受基于两种或多种铂剂治疗方案，高级别浆液性卵巢癌患者，随机分为两组，治疗组接受400mg b.i.d奥拉帕利治疗。结果显示，与安慰剂相比，奥拉帕利单药治疗可显著延长患者无进展生存期（PFS）(HR, 0.35; 95%，CI 0.25–0.49; p < 0.001)。需要强调的是，奥拉帕利对PFS的延长效果在BRCA基因突变患者中更显著，治疗组中位PFS为11.2个月， 安慰剂组为4.3个月（HR 0.18; p < 0.001）。治疗组患者出现的1级或2级不良反应为恶心、疲劳、呕吐、贫血等。

　　基于Study-19的研究结果，欧洲药物局(EMA)批准奥拉帕利用于具BRCA基因突变、可对铂剂治疗产生应答的高级别浆液性卵巢癌的维持治疗。

　　奥拉帕利单药对于铂剂耐药的、具BRCA1&2基因突变的卵巢癌中的疗效，Study-42研究给出了答案。给予奥拉帕利单药治疗的OC患者肿瘤应答率为31.1%，40%的患者实现了≥8周的疾病稳定，总生存期为16.6个月，PFS为7个月。在该研究结果公布后，美国FDA加速批准奥拉帕利用于铂剂耐药的、已接受至少三种化疗药物治疗的、具有BRCA基因突变晚期卵巢癌患者的治疗。2016年版NCCN卵巢癌指南也对奥拉帕利做出了相应的推荐。

　　Study 19至今随访已超过6年，证实了olaparib奥拉帕利的疗效和安全性，奥拉帕利III期临床SOLO研究也在紧锣密鼓地展开。研究将分别针对铂剂治疗后完全或部分应答的BRCAmOC患者（SOLO 1研究）或复发BRCAmOC患者（SOLO 2研究）。期待olaparib奥拉帕利SOLO2三期研究数据（2017 SGO），我们期望奥拉帕利能在卵巢癌治疗领域取得更好的成绩！

　　参考文献

　　1. 谢幸、苟文丽主编，妇产科学（第八版），人民卫生出版社。

　　2. Ovarain Cancer: The recognition and initial management of ovarian cancer. NICE clinical guideline 122. April 2011

　　3. Liu JF et al. Curr Oncol Rep. 2016 May;18(5):29.

　　4. Korkmaz T et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Feb;98:180-8.

　　5. Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening, 2016

　　6. NCCN guideline: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian

　　7. NCCN guideline: Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer, 2006 v.1

　　8. EMSO Ovarian Cancer Treatment Recommendations, e-updated in 2016 September.