发病率上升 药物研发面临“升降”挑战

　　设计针对旁路的多靶点药物或药物组合，在临床试验时对某种旁路起重要作用的病人群体进行合理用药，可以提高研发成功率。目前，抗肿瘤药物研发遇到一些棘手难题，在发病率及死亡人数不断上升的趋势下，药物研发却遇到成本上升、上市率下降的挑战。有统计显示，目前抗肿瘤药物年研发成本维持在每年0.7兆美元，然而抗肿瘤药上市率仅为3.5个/年。

   
　　国家“千人计划”特聘教授、清华大学深圳研究生院的陈宇综教授指出，当前抗肿瘤药物临床研发失败的两大原因是疗效低和毒副作用大。对肿瘤等多基因疾病来讲，疗效低的一个主要原因是多基因网络调控（主要是旁路信号，也有通过调控药物代谢多药耐药等机制）产生的抗药性造成的。而设计针对旁路的多靶点药物或药物组合，在临床试验时针对某种旁路起重要作用的病人群体合理用药，可以提高新药上市率。

 
　　由于肿瘤、糖尿病、中枢神经等疾病受多基因网络调控，单靶药不易有效抑制疾病，所以这些疾病的新药研发急需一套能选择性多靶点的设计系统、超高通量大范围搜索的筛选工具、以及多靶药母核结构合成技术。然而在药物研发前期，往往偏重于考量活性，未充分考虑药物应有的优质特征、不应有的劣性和开发潜力，致使活性好的劣性化合物常被选入，活性稍差的优质化合物常遭放弃。

  
　　即使多靶向方案已制定，能获得成功的抗肿瘤新靶点数量很少，每年成功新靶点的总数仅有约1-4个，研究人员需要从上千个候选靶点中选出成功的靶点，10年内成功的概率是很低的。据了解，3年前陈宇综采用新办法对30个2007年（研究2008年投稿2009年发表）临床Ⅲ期靶点进行结果预测。15个被预测为优秀的靶点中，有6个靶点已获批准上市、5个靶点得到好的Ⅲ期临床结果；另15个靶点被预测为不良靶点，其中1个靶点申请上市未获批、1个靶点得到好的Ⅲ期临床结果，其它靶点未见后续的研究结果。

  
　　然而，多靶点药物比单靶药在化学空间的分布更为稀散，散布在多个特区。同时具有良药性、低劣质、易合成且避开专利限制的多靶化合物更为奇缺。因此，需实行大范围高纵深搜索。具体分为两大步骤。首先，通过大范围筛选，找到多个多靶点化合物母核结构。而后判断是否与靶点结合位点结构匹配合理（通过对接）或有结合特征（药效团）；是否有好药性（类药性等）；是否低劣质（毒性官能团、基因毒性、多药耐药性、水溶性等）；考量其化学合成难易程度；以及是否有知识产权问题。