左旋多巴 帕金森病的“克星”

　　目前已上市的帕金森病治疗药仍不能满足临床需求。在整个治疗过程中，没有一种单一的治疗方法完全有效；因此应根据疾病不同阶段及病情的严重程度进行针对性治疗。在全球主要七大医药市场中（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国），有150多万人遭受帕金森综合症（PD）的困扰。

   
　　PD是一种渐进性疾病，主要由于基底神经节多巴胺受体功能退化而引起。PD所涉及的临床症状较多。其中在运动迟缓、强直、静止性震颤和姿势不稳这4项主要临床症状中，以出现2项症状作为诊断特征。迄今为止，临床上仍无有效方法治疗PD，目前的治疗药物主要是减轻PD的临床症状。

   
　　左旋多巴（L-DOPA）用于治疗PD已有40多年的历史。目前仍是减轻PD临床症状最有效的治疗方法。多巴胺不能穿过血脑屏障，而左旋多巴则可以穿过血脑屏障进入颅内，并在颅内代谢成多巴胺。

   
　　然而左旋多巴有明显的缺点。其一，用药频繁：每天平均需服用5次。其二，早期治疗效果明显，但该效果一般只能维持1-5年。随着病情进一步恶化，左旋多巴的治疗效果将逐渐减弱，以至很难再控制患者出现的症状。进而病情进一步发展为运动并发症障碍。这些运动障碍包括PD症状波动、异动症、震颤及跌倒等。所以在PD治疗指南中，强调在使用左旋多巴治疗帕金森时要注意两点：第一延迟外源性左旋多巴的使用（尤其是对那些需要长期治疗的年轻患者而言）；第二延缓PD症状的恶化。

   
　　除L-DOPA以外，好几种不同类别的药物也可以用来治疗PD。但这些药物仅仅起到调节内源性多巴胺水平的作用。目前最典型的治疗方案为分阶段采用不同治疗药物的方法以延迟左旋多巴在病程中的使用。 其中最常用的一类药物便是多巴胺受体激动剂。这类药物于20世纪70年代首次应用于临床。其作用机理为多巴胺缺乏时，激动剂直接作用于多巴胺受体促进内源性多巴胺的生成。近20来年批准的新一代多巴胺受体激动剂包括1997年被FDA批准的普拉克索和罗匹尼罗，这2个药物都是选择性地作用于多巴胺D2受体。 

   
　　目前已上市的抗PD药物仍不能满足临床需求，临床中仍急需大量可延缓或预防PD恶化的药物。尽管好几种药物在临床前研究已显示出具有潜在的神经保护作用，但这些药物还有待于经临床研究进一步验证。另一种治疗策略则是通过L？DOPA缓释制剂从而降低PD患者的症状波动。由IMPAX制药/葛兰素史克研发的正处于Ⅲ期临床阶段的复方缓释制剂IPX066（卡比多巴左旋多巴）则是一种最有前景的药物。与那些每日需服用5次的L-DOPA速释制剂相比，IPX066每日仅需服用3次。

   
　　处于研发后期的产品包括默克雪兰诺和Newron公司研发的MAO抑制剂safina mide以及由雅培公司研发的多巴胺受体激动剂pardo prunox。 在研发中的药物中，作用机理比较新的则是腺苷A2A受体拮抗剂，该类药物作用位于大脑纹状体区域的受体，该受体能扩大多巴胺信号，从而改善PD患者的运动异常。这类药物在研发史上曾遭遇过麻烦。由Kyowa Hakko Kirin研发的istradefyl line被认为是一种最好的候选药物，但因其缺乏有效性，FDA于2008年对该药物发出不批准函。第2个腺苷A2A受体拮抗剂是由默沙东研发的preladenant，该药目前处于Ⅱ期临床阶段。

   
　　除药物治疗之外，细胞或基因疗法有可能有效地治疗PD。由于黑质中产生多巴胺的细胞逐渐丧失与PD有关，细胞和基因疗法可维持或替代多巴胺的作用。由于由拜耳先灵/泰坦制药公司研发的spheramine（利用视网膜色素上皮细胞在颅内直接产生L-DOPA）失败，而使研究重点转为基因疗法。这些基因包括neurturin、谷氨酸脱羧酶、芳香L-氨基酸酸脱羧酶（AADC）、酪氨酸羟化酶（TH）和GTP环化水解酶-1（GCH1）。