Immunity提醒神药二甲双胍在新冠肺炎中的作用机制

急性呼吸困顿综合征(ARDS)是一种由呼吸道病毒和乃至是物理创伤引发的重大肺部炎症反馈，是一种高灭亡率的炎症性疾病，在重大的新冠肺炎中很罕见。ARDS的发病依赖于单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，它们通过火泌白细胞介素(IL)-1b、IL-18、IL-6和坏死因子(TNF)来传达不受节制的炎症和组织毁伤。

而二甲双胍，信任年夜家都不生疏，一个首选用于医治2型的药物却被迷信家发当初克制成长，节制炎症等方面都有显着疗效，可谓“神药”。而在新冠肺炎的医治傍边，二甲双胍也被证明可下降新冠肺炎重大水平和灭亡率，但其详细机制尚未说明。

美国加州年夜学圣地亚哥分校Michael Karin课题组的在国内学术期刊《Immunity》杂志颁发了题为“Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation ”的文章，研讨标明，二甲双胍通过克制线粒体ATP和DNA合成从而障碍NLRP3炎症小体的激活和肺部炎症。

研讨职员起首在二甲双胍处置的LPS诱导的ARDS小鼠模子中察看到二甲双胍可以显明克制肺毁伤，削弱巨噬细胞和中性粒细胞的召募，并阻断顺应分子凋亡相关雀斑样卵白（ASC）的凑集。为明晰解二甲双胍抗炎活性的根底，研讨职员检测了其对巨噬细胞NF-kB活化和细胞因子基因诱导的影响。研讨职员将小鼠骨髓起源的巨噬细胞(BMDMs)在有或没有二甲双胍的环境下孵育留宿，并用LPS或ATP刺激。试验成果标明，除了Il1b和Il6基因诱导的过度削减，二甲双胍对炎症细胞因子和趋化因子的表白简直没有影响，Il6基因的削减与克制C/ EBPβ和NFATc1-4相关，但与NF-kB或STAT3有关，后者的激活不受二甲双胍的影响。

随后，研讨职员进一步探讨了二甲双胍对NLRP3炎症体激活的作用机制。之前的研讨标明，二甲双胍并不影响NF-kB向细胞核的转位，由此做出了能够与依赖线粒体DNA（mtDNA）无关的假如。随后研讨职员通过体外试验证明，二甲双胍可以克制ATP合成， 进而削弱mtDNA 合成酶polg 活性， 因而阻断mtDNA的新合成。新合成的暴露的mtDNA在线粒体中易被氧化天生Ox-mtDNA进而被开释进细胞质激活NLRP3炎性小体。总之， 在机理上，研讨职员发现二甲双胍通过削弱胞质中的Ox-mtDNA而克制NLRP3炎性小体激活，克制caspase-1与IL-1β裂解和开释。而这个进程并不依赖二甲双胍激活的AMPK通路。

末了，研讨职员探讨了二甲双胍对IL-6表白及开释的克制的机制研讨。后面研讨曾经标明，二甲双胍对IL-6的表白调控并不依赖NF-kB通路。通过进一步的试验标明，二甲双胍是通过阻断P38/JNK通路，从而调控上游转录因子C/EBPβ的入核，来削弱IL-6基因的表白活性。这种调控是不依赖NLRP3炎性小体的。(100yiyao.com）