Science：G3BP1泛素化以特定情况的方式介导应激颗粒的分化

2021年6月29日讯/BIOON/---应激颗粒是由RNA和成的动静构造，在细胞质中发生以应答各类应激。这些构造通过液-液相拆散造成，通常在初始应激（initiating stress）获得缓解后迅速分化。当卵白质-卵白质、卵白质-RNA和RNA-RNA互相作用的总和突破了一个特定的阈值，即渗滤阈值（percolation threshold）时，应激颗粒就汇聚集。当这个阈值被跨越时，单个的卵白质和RNA分子造成一个跨越体系的网络，将本人从情况中拆散进去，造成共同的颗粒。当这种互相作用的网络低于渗滤阈值时，应激颗粒就会分化。关于应激颗粒来说，G3BP1和G3BP2是为树立应激颗粒组装的渗滤阈值提供最年夜奉献的卵白质。

虽然无理解应激颗粒组装的分子根底方面曾经取得了很年夜的停顿，但对摆布其打消的机制却知之甚少。鉴于许多招致神经变性的渐变都邑招致应激颗粒的肃清阻碍，这一进程就显得特殊有意义。在一篇随同的申报中发现，当热休克诱导应激颗粒凑集时，G3BP1被泛素化，而当细胞裸露于其他类型的诱导应激颗粒发生的应激因素时，G3BP1没有产生泛素化。这一发现让来自美国圣犹年夜儿童研讨病院的研讨职员在一项新的研讨中对应激颗粒的分化机制进行了查询拜访。相关研讨成果颁发在2021年6月25日的Science期刊上，论文题目为“Ubiquitination of G3BP1 mediates stress granule disassembly in a context-specific manner”。

这些作者发现，在体外培育的人类细胞中，应激颗粒的打消是通过两种能够的路径之一实现的：自噬不依赖性崩溃（autophagy-independent disassembly）或自噬依赖性降解（autophagy-dependent degradation）。应激颗粒的命运取决于它们坚持组装的光阴。继续性的应激颗粒，如那些因慢性应激或疾病渐变发生的应激颗粒通过自噬依赖性降解被打消。相反，夭折的应激颗粒则以一种不依赖于自噬的方式产生疾速崩溃，从而许可应激颗粒的身分轮回应用。

此外，应激颗粒分化的机制取决于初始应激的性子。这些作者确定了热应激诱导的应激颗粒分化的分子机制，并发现这种泛素依赖的机制是热休克所特有的，而不是其他类型的应激所特有的。在对热休克的反馈中，G3BP1的多泛素化使FAF2联合，FAF2是一种与内质网（ER）相关的泛素依赖性拆散酶p97/VCP的衔接卵白。随后G3BP1被VCP从应激颗粒中提掏出来，招致应激颗粒崩溃。VCP的致病渐变侵害了这种崩溃机制。

热休克惹起的应激颗粒在G3BP1多泛素化时崩溃。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6548。

综上所述，这些作者发现，应激颗粒的命运和它们的打消机制取决于它们造成的情况和它们组装的光阴。在热休克的配景下，G3BP1的泛素化和随后去除下降了应激颗粒网络内的驱能源，使其低于相拆散的渗流阈值。此外，FAF2在内质网膜上的定位标明，热应激发生的应激颗粒在内质网上分化，这与其他依赖热休克的应激反馈一致，如未折叠卵白反馈和内质网相关的降解。VCP的致病渐变不仅侵害了自噬依赖性的应激颗粒降解，并且还侵害了自噬不依赖性崩溃。是以，VCP的渐变代表了神经退行和异常相变之间的机制分割。这一发现与其他异样会影响细胞内相变的致病渐变（如RNA联合卵白内涵无序区域的渐变，C9ORF72中的六核苷酸反复扩增）相一致。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Youngdae Gwon et al. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abf6548.

Dorothee Dormann. . Science, 2021, doi:10.1126/science.abj2400.