cGAS克制剂研讨取得停顿

人造免疫体系运用一系列形式辨认受体（PRRs）来监督胞外风险旌旗灯号、胞质的非己身分和自我毁伤相关分子，从而启动免疫应对。cGAS（环GMP-AMP合酶）是一种普遍散布于细胞胞质内的旌旗灯号转导型PRR，可辨认起源于病原体、核或线粒体的dsDNA。在联合dsDNA后，cGAS以ATP和GTP为底物合成第二信使环核苷cGAMP，后者联合并激活烦扰素刺激卵白STING，活化后的STING招募激酶TBK1，别离磷酸化上游IRF3和NF-κB，终极招致匆匆炎细胞因子IL-6、TNF和IFN-I表白添加。cGAS–STING通路的适度激活可招致炎症和性疾病的产生。是以，cGAS是一种无望医治性疾病的新型潜在靶点。

近日，上海交通年夜学药学院张翱研讨团队与上海药物研讨所唐炜研讨团队单干，在靶向cGAS医治与cGAS–STING通路功效失调相关的炎症和性疾病的小分子克制剂研讨中得到停顿，该任务颁发在J. Med. Chem. 2021， 64，7667-7690。

该团队针对现有绝年夜多半cGAS克制剂细胞活性弱等不敷，基于cGAS的构造特色，采取生物电子等排、侧链缩短等药化战略先后合成两个系列小分子克制剂I和II；并运用骨架迁徙战略，改动C9位代替芳基并将其迁徙到C12位，合成系列III和IV；再在IV根底长进一步分子内重排或环化，别离获得系列V和VI （Figure 1）。对新化合物进行人源THP1-Dual细胞和鼠源RAW-Lucia ISG细胞中对dsDNA刺激的cGAS旌旗灯号通路克制活性进行测试，代表性化合物进一步通过WB和qRT-PCR检测，确证对cGAS–STING通路具备较好的克制作用。此中，新化合物25不仅具备显着改善的水溶性（HCl盐：27.65 mg/mL），还具备较好的cGAS克制活性（IC50 ： 1.38 μM for THP1-Dual cells；11.4 μM for RAW-Lucia ISG cells)。机制研讨发现，新化合物在THP1-Dual细胞中对cGAS具备间接靶向作用。在LPS诱导的急性炎症小鼠模子上，腹腔打针化合物25显着降低小鼠血清中的炎性细胞因子TNF-α、IL-6、IL-12的程度，显示出优越的抗炎后果（Figure 2），具备医治炎症和本身免疫性疾病的后劲。(100yiyao.com）