Nature重磅：一文提醒1336个PROTAC靶点

PROTAC，全称为Proteolysis-Targeting Chimeras，即卵白水解靶向嵌合体，是一种分歧于抗体和传统小分子克制剂的新兴药物类型。

PROTAC分子由3部门构成：靶卵白binder、linker以及E3泛素连贯酶binder。也便是说，PROTAC的一端与靶卵白联合，另一端与E3泛素连贯酶联合。而E3泛素连贯酶可通过将一种叫做泛素的小卵白贴在靶卵白大将其标志为缺点或受损卵白。之后，细胞的卵白破碎摧毁机（即，卵白酶体）会辨认和降解被标志的靶卵白。基于这种作用机制，PROTAC分子也被称为卵白降解剂。

自2008年耶鲁年夜学的Craig Crews传授团队报道了首个小分子PROTAC以来，这一畛域飞速倒退。颠末10多年的积聚，迷信界和家当界曾经开辟出上千种PROTAC分子。今朝，靶向AR、ER、BTK、IKZF1/3、BRD9、Bcl-xl 、IRAK4等靶点的PROTAC分子已进入临床开辟阶段（最快的名目处于I/II期临床），顺应证包含去势抵制前列腺癌、、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、特应性皮炎、雄激生性脱发、痤疮等。

PROTAC技术最年夜的劣势之一是可能使靶点从“无成药性”酿成“有成药性”。传统的小分子克制剂必要与靶卵白有很强的联合，通常是与活性位点联合，然而，据估量，人类细胞中80%的卵白缺乏如许的位点。因为PROTAC只要要与目的卵白弱联合就可以特同性地“标志”它，是以，今朝中~80%不行成药的卵白能够都可能用PROTAC技术来解决。

7月20日，最新颁发在Nature Reviews Drug Discovery杂志上的一篇Perspective中，来自英国的一个迷信家团队提出了一个体系的办法来评价卵白质靶点的可PROTAC性（PROTACtability）。应用这一办法，他们鉴定出了1 067种尚未在文献中被报道的PROTAC靶点，这为基于PROTAC的药物研发提供了潜在的新机遇。

详细来说，为了便于普遍的全基因组阐发，研讨职员将靶点划分为4个种别：1）clinical precedence、2）literature precedence、3）discovery opportunity、4）incomplete evidence。

——clinical precedence类靶点，即靶向该靶点的PROTAC曾经进入了临床开辟阶段；literature precedence类靶点，即靶向该靶点的PROTAC已有文献报道。

——discovery opportunity类靶点，即被认定为具备开辟机遇的PROTAC靶点，这类靶点必要知足以下前提：

1）it is in at least one of the ubiquitylation buckets；

2）it has half-life data；

3）a small-molecule binder is reported in ChEMBL；

4）the PROTAC location score has high or medium confidence for a good or a grey location(location score of 1， 2， 3 or 4).

——残剩的靶点被归为证据不完整类靶点（incomplete evidence）。

应用这一分类规定，迷信家们评价了 19 498个卵白，鉴定出了1 067个具备开辟机遇的PROTAC靶点，265个文献报道过的PROTAC靶点以及4个进入临床开辟阶段的PROTAC靶点，即，总计1 336个可PROTAC（PROTACtable）的靶点。

研讨职员指出，这项阐发初次提供了潜在PROTACtable基因组的评价，他们期待，PROTACtable基因组或可降解的基因组（degradable genome）在不久的未来会有严重的退化。(100yiyao.com）