Nature子刊：做免疫细胞好难，太拼“老”得快!迷信家找到新办法，无望助其“重获重生”

起源：生物摸索 2021-08-10 12:13

在对立各种疾病的进程中，人体内的T细胞堪称奉献微小。通常环境下， 急性感化和疫苗接种后，初始T细胞被抗原、共刺激和炎症激活，以指数方式增殖向效应 T 细胞和影象 T 细胞分解。此中，影象性CD8 T细胞（TMEM）可以恒久存活，在没有抗原的环境下可以通过稳态细胞因子、IL-7和IL-15进行自我更新，并在再次感化时，发生弱小的次级效应T细胞（TEFF）应对。

然而，在癌症和慢性病毒感化中，恒久裸露抗原使得CD8 T 细胞遭到继续刺激，筋疲力尽的 T 细胞逐步失去效应功效，影象T细胞特征也开端缺失，这不仅招致了克制性受体（IRs）的高表白，还改动了T细胞的表观与代谢方式，此进程被称为“T细胞耗竭”。这一征象会让患有癌症和慢性疾病的病人发生免疫功效阻碍，一旦呈现病症复发，便有力应答。

如今，迷信界对“T细胞耗竭”进程与运作机制有了加倍清晰的认知，但仍有好多悬而未决的成绩，比方，这些被“耗尽”的T细胞（TEX）的转录与表观法式是否会跟着慢性病的解决而产生改动？同时，应该若何逆转这一耗竭进程？

近日，宾夕法尼亚年夜学研讨团队在 Nature Immunology 宣布对于T细胞耗竭的最新研讨，标题为“ scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation”。研讨指出，TEX是成熟CD8 T细胞的一种共同状态或分解分支，在去除慢性抗原裸露后，仅有一小部门TEX可能存活偏重新复原巨大的TMEM表型和转录特征，这象征着，这些“复原性”TEX（REC-TEX）在很年夜水平上仍旧保留了TEX的表观个性，在再次激起感化时，REC-TEX依然高度受损，无奈为人体提供给有的免疫维护。

这项研讨使用了典型的“T细胞耗竭”小鼠模子——慢性淋巴细胞性头绪膜脑膜炎病毒感化（LCMV）模子进行了研讨。起首，研讨职员在小鼠模子中使用过继转移办法来剖析TEX的机制和分解，他们在感化了4周的LCMV小鼠脾脏中拆散出了CD8-TEX细胞，并转移到无感化受体的小鼠体内，同时，将雷同数目的抗原特同性TMEM细胞转移到婚配的受体小鼠中。

实验成果显示，转移到无感化小鼠体内的TEX表示出混合的TEX和TMEM特征，这标明一些TEX在缺乏抗原的环境下，会从“委顿”中部门复原，这些复原了的TEX将被称为“复原性”TEX（REC-TEX），然而，更值得注意的是，年夜多半REC-TEX在无感化小鼠体内并不克不及维持很好的免疫功效。

接着，研讨职员试图研讨REC-TEX是否也复原了TMEM的一个症结功效个性，即在再次遇到同源抗原时启动无效回忆反馈的才能。成果显示，与TEX相比，REC-TEX的细胞扩增稍强一些，然则，与TMEM相比，这些REC-TEX的扩增才能要低5倍以上，这标明REC-TEX中产生的任何复原都无奈完整复原影象T细胞功效。同时，虽然在REC-TEX衍生的次级TEFF上PD-1疾速上调，但在再感化时代，阻断PD-1通路仅提供过度的益处，相对细胞数目并没有添加。这标明，REC-TEX发生的次级TEFF在表型和功效上均遭到侵害，缺乏免疫力。

随后，研讨职员通过进行转座酶可及染色质高通量测序研讨了REC-TEX的表观状态。颠末对开放染色质区域（open chromatin region，OCR）的比拟，成果显示，REC-TEX和TEX之间的差别OCR数目比REC-TEX和TMEM之间的差别OCR数目低约1个数目级（别离为182和1586个OCR）。此外，当REC-TEX与TMEM相比时，在666个OCR中，526个OCR（79%）在TEX中比TMEM更容易得到，这标明REC-TEX与TMEM OCR图谱之间的年夜部门差别是来自TEX的残存开放染色质特征或衰竭的“疤痕”。

并且，这些“疤痕”也将影响REC-TEX的转录回路，虽然研讨标明，REC-TEX的转录和卵白质表白形式向TMEM样形式转变，但由OCR检测的反应来看，REC-TEX的潜在细胞个性以及将来潜在功效将仍旧坚持TEX形式。同时，REC-TEX的效应器基因可及性形式绝对不机动，也能够会限定效应器法式在再次感化时的从新参加。是以，在综合了转录和的阐发后，研讨职员指出，打消抗原刺激后，TEX功效的不完整复原次要是因为缺乏表观遗传可塑性和未能从新得到许可焦点转录TMEM和TEFF回路的表观图谱。

总的来说，该项研讨强调了更全面懂得TEX表观遗传可塑性的需要性，也指出了在慢性病治愈后进步免疫力的机遇。将免疫疗法与表观疗法相联合，以进步继续免疫影象的质量和耐久性，将是将来一个乏味的研讨偏向。此外，这些发现将为若何评价和提升慢性感化和癌症治愈后CD8 T细胞耐久免疫的造成提供了见解。(100yiyao.com）