Cell Research:开辟出新一代高效、低毒的肿瘤限定性IL

起源：生物物理研讨所 2021-08-16 12:35

Cell Research在线颁发了中国迷信院生物物理研讨所研讨员彭华与美国德克萨斯年夜学东北医学中间传授傅阳心单干实现的研讨论文Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity，该研讨开辟了新

Cell Research在线颁发了中国迷信院生物物理研讨所研讨员彭华与美国德克萨斯年夜学东北医学中间传授傅阳心单干实现的研讨论文Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity，该研讨开辟了新一代高效、低毒的限定性IL-15前体药物。

今朝，多半肿瘤免疫疗法聚焦于阻断免疫克制旌旗灯号或激活免疫刺激旌旗灯号。然而，重大的医治相关毒性和非肿瘤靶向散布招致的肿瘤节制欠安等成绩限定了免疫医治的临床利用。IL-2是一种可扩增T细胞和NK细胞的多效细胞因子。IL-2同时可以激活免疫克制性调理T细胞（Regulatory T cells，Treg）、诱导效应T细胞灭亡（Activation induced cell death，AICD）、刺激血管内皮细胞，发生重大的毒反作用，因而未被利用于临床。IL-15相较于IL-2在肿瘤医治方面具备以下劣势：IL-15可以防止活化诱导的细胞灭亡，诱导较长寿命的影象性T细胞的发生和稳态增殖；IL-15不会扩增Treg细胞；IL-15未作用于血管内皮细胞而惹起体系性毒反作用。是以，IL-15是今朝颇具后劲的肿瘤免疫医治细胞因子。然而，IL-15受体在外周组织普遍表白，IL-15打针给药会惹起毒反作用，限定了肿瘤医治后果。基于IL-15的免疫调理活性，科研职员初次设计出一种高效、低毒的抗肿瘤前体药物——pro-IL-15。研讨职员将IL-15Rβ的胞外域通过金属基质卵白酶-14（该酶在肿瘤组织特同性高表白，在正常组织表白较低）的底物多肽连贯到IL-15的N端，用来可逆性地封锁IL-15的活性。Pro-IL-15在外周处于封锁状态从而防止活性开释惹起毒性；当药物进入肿瘤组织，肿瘤中高表白的金属基质卵白酶-14消化切割连贯肽段，开释出IL-15的活性，激活抗免疫反馈。

Pro-IL-15通过阻断对外周NK细胞和T细胞的激活扩增，而下降全身毒性，但保留无效的抗肿瘤才能。Pro-IL-15的抗肿瘤后果依赖于瘤内固有存在的CD8+ T细胞和效应分子IFN-γ。Pro-IL-15医治显着添加肿瘤组织内的样TCF1+Tim-3-CD8+ T细胞，并有助于降服免疫查看点阻断（ICB）的耐受。此外，在TUBO这类免疫细胞浸润少的“冷”肿瘤模子中，pro-IL-15结合酪氨酸激酶克制剂（TKI）靶向医治，发生抗协同医治后果，标明pro-IL-15有助于降服靶向医治耐药性。该研讨将解决细胞因子在临床利用中遇到的毒反作用年夜的成绩，并对降服免疫查看点阻断医治耐受和进步靶向药物疗效具备紧张的指导意义。(100yiyao.com）

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