Science重磅：张锋领衔开辟全新mRNA递送平台SEND，开发分子疗法递送新办法

起源：学术头条 2021-08-20 12:18

2020 年终，新冠疫情残虐环球，列国药企均年夜力投入疫苗研发，愿望实时研收回无效疫苗以阻止疫情扩散，这也让本来还阔别年夜众视野的 RNA 疗法，广为人知。相比于传统疫苗，RNA 疫苗似乎是专门为新冠疫情筹备的。美国疫苗临盆企业 Moderna 在获得新冠病毒基因组序列后，仅用了 4 天，就得到了新冠病毒刺突卵白编码片断，并合成响应 RN

2020 年终，新冠疫情残虐环球，列国药企均年夜力投入疫苗研发，愿望实时研收回无效疫苗以阻止疫情扩散，这也让本来还阔别年夜众视野的 RNA 疗法，广为人知。

相比于传统疫苗，RNA 疫苗似乎是专门为新冠疫情筹备的。美国疫苗临盆企业 Moderna 在获得新冠病毒基因组序列后，仅用了 4 天，就得到了新冠病毒刺突卵白编码片断，并合成响应 RNA，随后将其封装便可作为新冠疫苗。

RNA 疫苗被递送至人体后，可在人体细胞内源源不时的发生病毒卵白，相称于将机体转化为“疫苗工场”，训练免疫体系辨认病毒入侵。然而，因为缺乏稳定、弱小的 RNA 递送平台，RNA 疫苗的使用一直受限。

当初，RNA 疫苗使用的局限性无望被冲破。

来自麻省理工学院的华人迷信家张锋传授率领的研讨团队，胜利开辟了一种全新RNA递送平台——SEND。SEND 以人体内人造存在的 RNA 运输卵白 PEG 10 为根底，通过对 PEG 10 卵白进行改革就可以将分歧的 RNA 运送到分歧的细胞或器官。因为是人造存在于人体中的卵白质，该平台相较于其他 RNA 递送办法可以无效防止机体的免疫攻打。

该研讨以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”为题，颁发在最新一期的 Science 杂志上。

关于这一研讨成果，CRISPR基因编纂技术的前驱者、Broad研讨所焦点研讨成员、McGovern研讨所研讨员张锋表现，“生物医学界始终在开辟弱小的分子疗法，然则若何将它们准确无效的通报给靶细胞，仍然具备挑战性。而 SEND 无望降服这些潜在的挑战。”

所有卵白质层面的疾病，都可以使用 RNA 疗法解决

今朝上市的小分子药物，绝年夜部门的靶标都是卵白质，这一战略在过来数十年来也带来了年夜量好药和新药，据估量，接近 99%的口服药物靶向的是致病卵白。

但新药研发职员对此却并不知足。起首，不少卵白质无“可成药性”，这象征着很难对其开辟具备克制性的小分子；其次，卵白只占了基因组信息的少少部门。人类的基因组中，只有 1.5%的序列编码了卵白质，和疾病相关的卵白更是只占此中的 10-15%。毫无疑难，要是小分子药物的靶点能超出卵白质，将给新药研发带来新的变更。

RNA 便是如许一种潜在的靶点。在正常细胞中，RNA 有侧重要的心理功效——mRNA 携带了基因的信息，指导卵白质的合成；非编码 RNA 则调控基因的表白。

靶向RNA也有着多种利益：因为处于卵白质的下游，靶向 RNA 无望间接对卵白质的翻译效率进行上调或下调，解决卵白“不行成药”的难题；RNA 在人类基因组中极为丰厚，发生非编码 RNA 的序列更是占到了基因组的 70%，品貌比编码卵白质的序列超过跨过一个数目级。

然而在既往的几十年间，因为 RNA 分子容易降解，在体内半衰期很短，始终被以为无奈成为“医治药物”。

直到近年来，跟着技术提高以及稳定性化学的改良，半衰期较短的 RNA 分子反而成为了临床新宠，逐步吸引了业界的注意，进入暴发增长阶段。

作为一种新型疗法，RNA 药物的研发周期短、复杂、本钱低、后果强、产能扩张迅速、平安性更好，这是其人造的劣势。例如，疫情时代，新冠病毒 RNA 疫苗的研发在获得病毒基因序列后数天之内就实现了，其疗效也获得了真实天下数据的验证。

今朝，RNA 疗法的利用前景非常广大，包含疫苗、免疫医治、替代、卵白药物替代、辅助生殖等等。实际上，所有卵白质层面的疾病都可以通过 RNA 疗法医治。

RNA药物的最年夜阻碍：递送

尽管 RNA 药物的利用前景十分广大，然则今朝 RNA 药物的研发也面对着一个微小的挑战，那便是 RNA 递送的成绩。

核酸药物想要进入体内，次要有以下3个难关：核酸的分子量和负电荷使其不克不及自在通过生物膜；RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解，被肝脏和肾脏疾速肃清和被免疫体系辨认；进入细胞后 “卡” 在内吞小体中无奈发扬功效。

以上几点让 RNA 药物倒退面对的技术阻碍——药物递送，始终没有获得解决。今朝，解决递送成绩次要有两个办法：一个是改革核酸分子，让其稳定并规避免疫体系的辨认；另外一个便是应用药物传输体系，比方说脂质颗粒（LNP）和病毒。

脂质体递送 RNA 的原理今朝还不完整分明，然则通常以为，脂质体通过非共价亲和力和细胞膜联合并通过内吞作用被摄取，进入细胞后 RNA 逃离内吞小泡，被开释到细胞质中表白靶卵白。纳米脂质体还可以通过相反的胞吐作用被排出细胞外，这也是通过纳米脂质体进行 RNA 给药必要注意的点。

今朝 RNA 照样次要依靠纳米制剂递送，而因为纳米脂质体的限定，以是今朝RNA疗法仅得当肝脏、脾脏靶向医治，其他组织难以靶向。同时，mRNA 药物过膜性低也招致呈现迥异的个别差别，要是药物过膜性是 1%，那么 1% 的个别差别会招致两倍无效药物浓度差别，但要是过膜性是 50%，那么 1% 的个别差别则可有可无。

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