Science重磅:张锋领衔开辟全新mRNA递送平台SEND,开发分子疗法递送新办法 |
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起源:学术头条 2021-08-20 12:18
2020 年终,新冠疫情残虐环球,列国药企均年夜力投入疫苗研发,愿望实时研收回无效疫苗以阻止疫情扩散,这也让本来还阔别年夜众视野的 RNA 疗法,广为人知。相比于传统疫苗,RNA 疫苗似乎是专门为新冠疫情筹备的。美国疫苗临盆企业 Moderna 在获得新冠病毒基因组序列后,仅用了 4 天,就得到了新冠病毒刺突卵白编码片断,并合成响应 RN2020 年终,新冠疫情残虐环球,列国药企均年夜力投入疫苗研发,愿望实时研收回无效疫苗以阻止疫情扩散,这也让本来还阔别年夜众视野的 RNA 疗法,广为人知。
相比于传统疫苗,RNA 疫苗似乎是专门为新冠疫情筹备的。美国疫苗临盆企业 Moderna 在获得新冠病毒基因组序列后,仅用了 4 天,就得到了新冠病毒刺突卵白编码片断,并合成响应 RNA,随后将其封装便可作为新冠疫苗。
RNA 疫苗被递送至人体后,可在人体细胞内源源不时的发生病毒卵白,相称于将机体转化为“疫苗工场”,训练免疫体系辨认病毒入侵。然而,因为缺乏稳定、弱小的 RNA 递送平台,RNA 疫苗的使用一直受限。
当初,RNA 疫苗使用的局限性无望被冲破。
来自麻省理工学院的华人迷信家张锋传授率领的研讨团队,胜利开辟了一种全新RNA递送平台——SEND。SEND 以人体内人造存在的 RNA 运输卵白 PEG 10 为根底,通过对 PEG 10 卵白进行改革就可以将分歧的 RNA 运送到分歧的细胞或器官。因为是人造存在于人体中的卵白质,该平台相较于其他 RNA 递送办法可以无效防止机体的免疫攻打。
该研讨以“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”为题,颁发在最新一期的 Science 杂志上。
关于这一研讨成果,CRISPR基因编纂技术的前驱者、Broad研讨所焦点研讨成员、McGovern研讨所研讨员张锋表现,“生物医学界始终在开辟弱小的分子疗法,然则若何将它们准确无效的通报给靶细胞,仍然具备挑战性。而 SEND 无望降服这些潜在的挑战。”
所有卵白质层面的疾病,都可以使用 RNA 疗法解决
今朝上市的小分子药物,绝年夜部门的靶标都是卵白质,这一战略在过来数十年来也带来了年夜量好药和新药,据估量,接近 99%的口服药物靶向的是致病卵白。
但新药研发职员对此却并不知足。起首,不少卵白质无“可成药性”,这象征着很难对其开辟具备克制性的小分子;其次,卵白只占了基因组信息的少少部门。人类的基因组中,只有 1.5%的序列编码了卵白质,和疾病相关的卵白更是只占此中的 10-15%。毫无疑难,要是小分子药物的靶点能超出卵白质,将给新药研发带来新的变更。
RNA 便是如许一种潜在的靶点。在正常细胞中,RNA 有侧重要的心理功效——mRNA 携带了基因的信息,指导卵白质的合成;非编码 RNA 则调控基因的表白。
靶向RNA也有着多种利益:因为处于卵白质的下游,靶向 RNA 无望间接对卵白质的翻译效率进行上调或下调,解决卵白“不行成药”的难题;RNA 在人类基因组中极为丰厚,发生非编码 RNA 的序列更是占到了基因组的 70%,品貌比编码卵白质的序列超过跨过一个数目级。
然而在既往的几十年间,因为 RNA 分子容易降解,在体内半衰期很短,始终被以为无奈成为“医治药物”。
直到近年来,跟着技术提高以及稳定性化学的改良,半衰期较短的 RNA 分子反而成为了临床新宠,逐步吸引了业界的注意,进入暴发增长阶段。
作为一种新型疗法,RNA 药物的研发周期短、复杂、本钱低、后果强、产能扩张迅速、平安性更好,这是其人造的劣势。例如,疫情时代,新冠病毒 RNA 疫苗的研发在获得病毒基因序列后数天之内就实现了,其疗效也获得了真实天下数据的验证。
今朝,RNA 疗法的利用前景非常广大,包含疫苗、免疫医治、替代、卵白药物替代、辅助生殖等等。实际上,所有卵白质层面的疾病都可以通过 RNA 疗法医治。
RNA药物的最年夜阻碍:递送
尽管 RNA 药物的利用前景十分广大,然则今朝 RNA 药物的研发也面对着一个微小的挑战,那便是 RNA 递送的成绩。
核酸药物想要进入体内,次要有以下3个难关:核酸的分子量和负电荷使其不克不及自在通过生物膜;RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解,被肝脏和肾脏疾速肃清和被免疫体系辨认;进入细胞后 “卡” 在内吞小体中无奈发扬功效。
以上几点让 RNA 药物倒退面对的技术阻碍——药物递送,始终没有获得解决。今朝,解决递送成绩次要有两个办法:一个是改革核酸分子,让其稳定并规避免疫体系的辨认;另外一个便是应用药物传输体系,比方说脂质颗粒(LNP)和病毒。
脂质体递送 RNA 的原理今朝还不完整分明,然则通常以为,脂质体通过非共价亲和力和细胞膜联合并通过内吞作用被摄取,进入细胞后 RNA 逃离内吞小泡,被开释到细胞质中表白靶卵白。纳米脂质体还可以通过相反的胞吐作用被排出细胞外,这也是通过纳米脂质体进行 RNA 给药必要注意的点。
今朝 RNA 照样次要依靠纳米制剂递送,而因为纳米脂质体的限定,以是今朝RNA疗法仅得当肝脏、脾脏靶向医治,其他组织难以靶向。同时,mRNA 药物过膜性低也招致呈现迥异的个别差别,要是药物过膜性是 1%,那么 1% 的个别差别会招致两倍无效药物浓度差别,但要是过膜性是 50%,那么 1% 的个别差别则可有可无。
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