反复腹痛腹泻、家族里多人中招？新研究找到溃疡性结肠炎关键基因 OTUD3，从根源修复肠道屏障有戏了！

反复腹痛腹泻、家族里多人中招？新研究找到溃疡性结肠炎关键基因 OTUD3，从根源修复肠道屏障有戏了！

来源：100医药网 2025-10-22 15:20

研究发现，OTUD3基因的致病性突变会破坏肠道上皮屏障功能，引发内质网应激和炎症反应，增加溃疡性结肠炎风险，这种基因异常在患者中很普遍，为疾病诊断和治疗提供了新方向。

患者最头疼的，莫过于反复找上门的腹痛、腹泻，好好的生活总被这些症状打断。医生们早就发现，这病有点家族遗传倾向 要是家里有人得，亲属患病的风险会高不少，单卵双胞胎一起患病的概率更是比双卵双胞胎高很多，这说明遗传肯定在里面起了大作用。但之前的研究只能解释不到30%的遗传原因，那些少见但影响大的基因变异，一直是个没解开的谜。

直到最近，Cell Mol Gastroenterol Hepatol上的一项研究Pathogenic OTUD3 mutations predispose to ulcerative colitis due to barrier dysfunction第一次把矛头指向了OTUD3基因，揭开了它和溃疡性结肠炎之间的秘密。

研究团队先盯上了一个特殊的南亚家庭 这个家族好几代人都受难治性溃疡性结肠炎折磨，很多人年纪轻轻（8到21岁）就发病，不少还得做结肠切除术才能控制。他们给家族里有病和没病的人都做了全外显子测序，最后锁定了OTUD3基因的一个突变 A143T。这个突变位于基因的保守区域，CADD评分高达35.0，这说明它的致病性相当强。更关键的是，家族里只有带这个突变的人会得结肠炎，没带的人都健健康康。而且这些患者的血清里，IL-1 、IL-8、TNF 这些促炎因子的水平，比普通溃疡性结肠炎患者和健康人都高不少。

为了搞清楚这个突变到底有啥影响，研究人员构建了几种OTUD3基因异常的小鼠 有的全身敲除这个基因，有的是杂合子（只缺一个拷贝），还有的只在肠道上皮细胞里敲除。结果很明显：不管是哪种基因异常，小鼠都会自己长出结肠炎。6周大的时候，这些小鼠就开始拉肚子，结肠的重量和长度比例变高，肠道里还出现了细胞浸润；随着年龄增长，症状越来越重，结肠组织里的促炎因子（比如Cxcl10、Mip-2）和内质网应激标志物Grp78，表达量都比正常小鼠高很多。

更重要的是，这些小鼠的肠道屏障早就 出问题 了 早在4周大的时候，也就是结肠炎还没表现出来的时候，它们的肠道就开始 漏 了。给小鼠喂了FITC-葡聚糖后，4kDa和70kDa两种分子量的葡聚糖，在它们血清里的浓度是正常小鼠的5倍左右；结肠里负责 密封 肠道的紧密连接蛋白ZO-1，位置也乱了套，肠道里的细菌甚至能跑到结肠隐窝深处。后来研究人员在人的结肠类器官上做实验，把OTUD3基因敲低后，ZO-1的染色也变得乱七八糟，这才确认，OTUD3对维持肠道 密封性 真的很重要。

图1 全外显子测序找到OTUD3基因的错义突变

图2 OTUD3基因缺陷会导致小鼠自发结肠炎

图3 OTUD3是维持肠道屏障完整的关键

为了进一步确认是肠道上皮细胞的问题，研究人员还做了只在肠道上皮细胞里敲除OTUD3的小鼠。结果这些小鼠照样会得自发性结肠炎，肠道通透性增加，细菌甚至能跑到脾脏里 这说明，只要肠道上皮细胞里的OTUD3没了功能，就足够引发结肠炎了。另外，要是给这些基因异常的小鼠喂葡聚糖硫酸钠（DSS），它们的结肠炎会更严重：体重掉得更快，结肠损伤更明显，炎症细胞也更多，这说明OTUD3缺陷还会让小鼠对环境刺激更敏感。

至于OTUD3到底怎么影响炎症，研究人员也找到了答案 它是通过 细胞自己的方式 调控炎症的。带A143T突变的患者，他们的类器官不管是在正常状态下，还是用IL-1 刺激后，分泌的IL-8都比健康人的多：正常状态下是4倍，刺激后是2倍多。但如果给这些类器官转染正常的OTUD3基因，IL-8的分泌就会恢复正常。后来在健康人的结肠类器官上敲低OTUD3，也出现了IL-8升高的情况，这就证实了OTUD3确实能管住肠道上皮的炎症信号。

更让人意外的是，OTUD3异常不是只有那个南亚家族才有，而是很多溃疡性结肠炎患者都有的问题。在英国生物银行的人群里，OTUD3基因里那些 少见但有害 的变异，在全结肠型溃疡性结肠炎患者中明显更多（OR=8.7，P=0.02）；芬兰的患者群体里还发现了另一个突变 R90Q，它和A143T的 坏作用 差不多，都没法让OTUD3缺陷的细胞恢复正常的IL-8分泌。更关键的是，不管是处于活动期还是缓解期的溃疡性结肠炎患者，他们结肠组织里OTUD3的mRNA和蛋白水平，都比健康人低很多，而且OTUD3越低，TNF 和IL-8这些促炎因子就越高。

图4 只在肠道上皮细胞里敲除OTUD3也会导致自发性结肠炎

图5OTUD3功能没了会让IL-8分泌增加、紧密连接紊乱

这项研究算是第一次把OTUD3和溃疡性结肠炎的关系说透了，还画出了一条清晰的致病路径：OTUD3缺陷先破坏肠道屏障，然后引发炎症，最后导致结肠炎。对患者来说，这可不是个小发现 未来可能会有针对OTUD3的方法，不用再靠症状猜来猜去；治疗上也有了新方向，现在的药大多盯着下游的炎症因子，以后或许能直接修复肠道屏障，从源头解决问题。对医生和研究人员来说，这也填补了溃疡性结肠炎遗传研究的一块空白，让我们对这病的理解又深了一步。（100yiyao.com）

参考文献：

Giri R, Lee M, Magor G, et al. Pathogenic OTUD3 mutations predispose to ulcerative colitis due to barrier dysfunction.Cell Mol Gastroenterol Hepatol. Published online October 7, 2025. doi:10.1016/j.jcmgh.2025.101659

版权声明 本网站所有注明“来源：100医药网”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于100医药网网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：100医药网”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻