胡善联：结合疗法突破口，若何设计出优越经济性？

　　在肿瘤患者医治中，单个抗肿瘤药物纷歧定具备恒久继续的医治后果。肿瘤细胞往往会惹起基因的渐变，招致不克不及被机体的免疫体系打消。是以，当肿瘤转移时，必要几个药物的结合医治（combination therapy）。

　　然而，跟着年夜量具备专利的抗肿瘤药物的涌现，结合医治未然惹起用度添加，对医保付出基金形成了很年夜冲击。医保基金不行负担，也带来了卫生技术评价和药物经济学评估办法学的挑战。

　　那么，关于结合疗法，咱们该若何从药物经济学的角度盘算和评估本钱和代价，从而设计出具备优越药物经济学个性的结合药物组合呢？

　　遇到哪些事实难题？

　　在结合疗法的年夜多半环境下，前后利用的药物并非由统一个药企临盆，这就形成代价判断、订价和赔偿等一系列的成绩。此中，起首利用的抗肿瘤药物被称为“根底的或次要的医治办法”（backbone therapy），而起初加用的抗肿瘤药物被称为“附加的医治”（add-on therapy）。

　　以是，国内上以为结合疗法是一种身分疗法（constituent therapies）。最先注册的根底医治办法，加上起初注册申请的附加医治办法，可视为一个总的医治包（treatment package），其代价是否值得赔偿，是医疗保险部分必要思索的。

　　结合医治已成为肿瘤医治的一个趋向，不仅用于后线疗法，乃至还利用于一线医治。以非小细胞性肺癌（NSCLC）为例，2021年起美国利用纳武利尤单抗与司曲替尼结合医治，也有帕博利珠单抗与乐伐替尼，帕博利珠单抗与卡博替尼，或与奥拉帕尼、尼拉帕尼等结合医治组合。总之，免疫疗法与小分子替尼类的药物结合医治，在各种肿瘤中已非常广泛。

　　其实，结合医治也不是什么新的成绩。在慢性病的高血压、糖尿病的医治中，在艾滋病抗HIV医治中，均采取过分歧药物的结合医治。

　　医保角度若何对待？

　　从医保评审角度讲，有两种情形。

　　一种是两个单药的医治（monotherapies），而两个药物均已归入医疗保险目次。原先每个药品的价钱是依据各自的代价订价的。要是两个药物结合医治，不管其医治代价是1+1>2、1+1=2照样1+1<2，总用度必定是原来两个药物用度的相加。在这种环境下，次要是药品的本钱（用度）成绩。

　　第二种环境是原先已有单药医治的环境，再加用附加的医治药物，结合医治后可缩短存活光阴（extra month of life）。这时，医保基金除了添加后者附加的医治用度外，原先医治的单药也要响应缩短使用期，成果是添加了总的结合医治的药品用度。

　　要是原先的单药曾经带量推销，结合疗法本钱后果阐发的经济性就会比拟好。由于带量推销下，药价会显明下降（假订价格只有原先的1/10=0.1），那么即便结合医治的代价（V）只有1.5，与价钱1.1（1+0.1）相比，也是具备性价比的。

　　但事实中，往往结合医治的药物均在专利期内。如2013年英国NICE 在评估HER2阳性的转移性或局部复发的乳腺癌患者原先用曲妥珠单抗（trastuzumab）加多西他赛（docetaxel）医治，起初利用帕妥珠单抗（pertuzumab）作为附加医治药物。两者结合医治后，证明结合疗法要比原先的曲妥珠单抗加多西他赛医治缩短无停顿生活期（PFS）6个月。因为察看光阴不够，还不克不及得出总生活期（OS）是否可能缩短的论断。但至多可以得出：缩短6个月的PFS，会添加13,627英镑的用度。

　　另一种办法是QALY阈值测定的办法。NICE订定的阈值尺度是一个增量QALY值应该小于2万～3万英镑。加用帕妥珠单抗医治后缩短6个月PFS的效用值为0.785，以是应该即是缩短了0.393 QALY（0.5年×0.785）。结合疗法后盘算的QALY阈值应为13,627/0.393 =34,674英磅。因为曲妥珠单抗加多西他赛医治的价钱较高，并且在缩短PFS的6个月时仍旧必要用药，是以即便附加医治的帕妥珠单抗价钱为零，结合疗法的本钱后果阐发成果照样不经济的。

　　由此可见，在结合医治中，原先根底医治办法（backbone therapy）的订价高下是非常紧张的。

　　药物经济学若何考量？

　　在Bellbery非营利组织举办的无关肿瘤结合疗法的代价与付出的国内会议上讨论的次要成绩是：结合疗法的可承受性和患者的可及性？结合用药是否物有所值？要是价钱太高，医保存理部分是否有付出结合疗法的志愿？在原有的尺度疗法的根底上，若何进行结合疗法的增量阐发？结合疗法能改善哪些代价（如分歧剂量、分歧医治光阴、可否削减毒性反馈、改善生存质量及下降本钱）？至多愿望结合疗法多种药物使用的订价（multi-use pricing），可能比原来的独自医治办法在药价上可能下降，才有适用的代价和社会效益。否则，高本钱的结合疗法必然会对药物经济学的本钱后果阐发形成很年夜的挑战。

　　在讨论结合疗法的代价评价中，作为药物经济学家，应该思索对分歧机制药物的联用后，若何评价结合疗法的代价？有哪些考量因素？其次，为了评估结合疗法，咱们必要药企提供哪些证据来支持结合疗法？如添加真实天下研讨或年夜数据的利用，树立年夜规模的材料搜集体系等。

　　关于临盆附加医治的药品企业而言，特殊是前后使用的药品不是由统一临盆企业临盆的，很难节制先前医治药物的固订价格。这时，医保付出方就必要思索药品的再订价成绩。

　　综合来看，在结合医治中，有3个根本成绩必要思索：

　　起首，结合疗法是否添加医治的代价？通过临床实验设计是否能提出有添加临床效益的证据？症结环节包含：更好地设计医治方案、临床医治进程中的终止规定、患者临床成果的丈量、选择参照品、上市后真实天下资料的搜集等。

　　其次，通过药物经济学评估，无效的结合疗法是否可以得到医疗保险更多的付出赔偿志愿？

　　末了，通过订价和立异付出，对分歧药物价钱的回想或会商是否能削减结合疗法的价钱？要探讨什么样的机动订价形式是可以承受的。

　　哪些国内教训值得自创？

　　肿瘤结合疗法的昂扬价钱会限定患者临床无效医治的可及性。机动的价钱和价钱调整是结合疗法中各药品必要思索的，不然不克不及知足本钱后果阐发的要求。是以，必要对分歧跨国药企的价钱从新会商（cross-company pricing negotiation）。就像全球观光的机票一样，分歧航空公司可以赐与联程价钱的优惠。

　　从药物经济学评估角度动身，咱们应该在评估结合疗法时，利用尺度的本钱后果评估办法，与已存在的尺度疗法比拟其增量后果。为进步结合疗法的代价，可以通过改动剂量和疗程的光阴，以及设置何时终止医治等，从而削减毒性、改善生存质量、下降药品用度。

　　国内教训奉告咱们，要是结合疗法产生在专利曾经过时的药物中，价钱就可以显明降低。

　　我国推广带量推销和立异药品会商以来，好多小分子抗癌靶向药物和肿瘤免疫制剂价钱已显明降低，为更有经济性的结合疗法打下了根底。许多老药可以从新调整用途、发扬新的临床后果。