J Exp Clin Cancer Res ：瑞戈非尼可加强小鼠结直肠癌的抗 PD1 免疫医治后果

早期转移性 CRC的 5 年生活率约为 10%，是以强调必要新的医治方案来进步患者的生活率。当 REG 和 TAS-102 用作先前化疗方案失败的 CRC 患者的单药医治时，它们各自添加了总生活期。今朝正在中摸索免疫查看点克制剂 (ICI) 与其他抗癌药物（包含抗血管天生药物）对 pMMR/MSS CRC 患者的结合医治。此中 REG 和纳武单抗的组合在先前承受过至多两种医治的 MSS/pMMR CRC 患者中显示出 33% 的主观缓解率。本研讨拟为了进一步相识抗和免疫调理作用以及潜在的作用机制。

Dennis Doleschel等人在用分歧剂量的 REG 和 aPD1 独自或组合医治下，研讨了原位 CT26 和皮下 MC38 结肠癌的成长和停顿。医治中止后研讨了继续后果。通过动静比照加强 MRI 以及组织学和分子阐发评价微情况的变动。

REG 和 aPD1 的组合招致皮下 MC38 MSI 肿瘤中的正反应成长克制

咱们起首在同系皮下 MC38 MSI 结肠癌模子中研讨了 REG 与 aPD1（REG + aPD1）组合的抗活性。与对照相比，单纯REG医治诱导了年夜约 50% 的中心成长克制。与VEH + ISO组相比，一切医治均显著克制成长。与独自使用REG相比，REG 3mg /kg + aPD1显著下降了的成长，但与独自使用aPD1相比，没有下降的成长。aPD1 显明添加了 IFNγ mRNA 和卵白质程度，而REG不影响，这从机制上证明了 aPD1 可无效从新激活细胞毒性 T 细胞。与独自的 aPD1 相比，REG + aPD1 的组合对中的 IFNγ 程度没有额定影响。

REG 和 aPD1 的组合招致皮下 MC38 成长的相加克制

REG和REG+aPD1显著克制原位CT26 MSS结肠肿瘤的成长和肝转移

本文还研讨了REG + APD1在同基因CT26 MSS结肠癌模子。REG 和 REG + aPD1 在类似水平上强烈克制成长，而独自使用 aPD1 仅察看到过度的成长克制。在植入后第 14 天，与对照相比，在用 REG 和 REG + aPD1 医治的中察看到更高比例的细胞产生凋亡。aPD1独自诱导的肿瘤凋亡水平不高。在植入后第 11 天开端对剖解器官进行微观查看肝转移。在对照植物中最常检测到转移。通过第14天植入后，APD1独自已过度下降的肝脏转移，而独自REG和REG + aPD1简直完整避免它们的产生。

REG 和 REG + aPD1 显明克制原位 CT26 结肠肿瘤的成长和肝转移。

DCE-MRI 和组织学阐发证实 REG 对原位 CT26 MSS 结肠癌模子中血管天生的强克制作用

使用DCE-MRI纵向确定血管化，并使用Brix二室模子进行药代能源学阐发。振幅是反映血管化的造影剂绝对散布体积 (RDV) 的指标。在 REG 和 REG + aPD1 医治的中，医治 3 天后，RDV 与响应对照组相比显明降低。REG 和 REG + aPD1 组的 RDV 进一步降低，与对照组的差别别离在第 11 天和第 14 天变得加倍显明。独自的 aPD1 对血管造成没有影响。到植入后第 7 天，REG 和 REG + aPD1 医治植物的中的微血管（CD31 +总面积百分比）与各自的对照相比继续削减约 50%。比照DCE-MRI基线，APD1医治对血管天生没有影响。

REG 在原位 CT26 中发扬无效的抗血管天生作用。

巨噬细胞和调理性 T 细胞在 CT26 中显明削减以相应 REG 和 REG + aPD1 的医治

咱们研讨了各类医治对原发性 CT26 中巨噬细胞的影响。F4/80染色和定量显示，独自使用REG和REG + aPD1医治的中巨噬细胞显著削减。独自的 aPD1 对巨噬细胞召募和浸润到原发性结肠中没有影响。CD8+细胞的数目不受任何医治的影响，与对照组相比，REG和REG + aPD1组植物的中CD8+/FoxP3+细胞的比例显著添加，而aPD1组植物的CD8+/FoxP3+细胞的比例仅轻细添加。

本文研讨成果标明，与繁多药物相比，REG + aPD1 具备显著的无益抗活性，从而继续克制结肠癌的成长和肝转移。是以，强烈鼓舞学者在 CRC 和其他类型中对 REG + aPD1 进行临床研讨。（bioon.com）

参考文献：Regorafenib enhances anti-PD1 immunotherapy efficacy in murine colorectal cancers and their combination prevents tumor regrowth. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Sep 13;40(1):288. doi: 10.1186/s13046-021-02043-0.