子问题《细胞》:首次发现跑步改善帕金森病的机制！

众所周知，经常锻炼对人体健康有许多积极的作用。跑步是最简单的锻炼方式。大量研究将跑步训练作为提高神经系统疾病患者运动能力的康复项目之一，从而提高其运动能力[5]。因此，研究人员重点关注定期跑步训练对帕金森病是否有积极影响。

Pahan的团队注意到，以前的研究表明，在将-synuclein前体纤维(PFF)注射到内囊(IC)后，-Syn可以扩散到运动皮层、纹状体和黑质(SN)[6]。因此，在实验过程中，研究人员利用脑立体定向注射技术，将PFF注射到2个月大的A53T小鼠(帕金森病模型小鼠)的内囊中，两个月后let -Syn在A53T小鼠的大脑中自然扩散。

然后，研究人员将所有小鼠随机分为两组，一组在跑步机上训练两个月，训练频率为每天30分钟，每周6天；另一组作为对照组，不做跑步训练。两个月后进行组织学和行为学测试。

跑步实验设计

研究人员首先用组织化学方法对黑质中的突触素(pSyn129)进行染色和磷酸化。

结果显示，跑步训练组A53T小鼠(A53T PFF R)黑质中不溶性病理性突触素显著低于跑步训练组A53T小鼠(A53T PFFR)。此外，黑质中pSyn129含量显著下降。

上述实验结果表明，跑步训练可以抑制A53T小鼠黑质内-Syn的病理性传递。

与此同时，研究人员通过免疫组织化学染色检查了黑质中的多巴胺能神经元和催化多巴胺(DA)产生的酪氨酸羟化酶(TH)。

染色结果显示，跑步训练组A53T小鼠(A53T PFF R)黑质多巴胺能神经元和酪氨酸羟化酶的丢失明显低于跑步训练组A53T小鼠(A53T PFFR)。

接下来，研究人员进一步检测了多巴胺、中间体和酪氨酸羟化酶的含量。

结果表明，在多巴胺能神经元的保护下，定期跑步训练组多巴胺、酪氨酸羟化酶和中间产物3，4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的丢失也明显减少。

随后，研究人员对小鼠的运动能力进行了行为学测试。

旷场实验结果显示，跑步训练组A53T小鼠(A53T PFF R)的运动能力显著提高。

露天实验

上述实验结果表明，定期跑步训练对A53T小鼠黑质多巴胺能神经元有明显的保护作用。

在观察到定期跑步训练可以保护A53T小鼠的-Syn病理性传播后，研究人员决定进一步探索其机制。

在上述研究中，Pahan团队发现运动导致不溶性病理-Syn含量降低，这表明自噬和溶酶体蛋白降解途径可能是跑步训练促进错误折叠蛋白聚集体降解的主要机制之一。

因此，他们查阅了大量文献寻找线索。帕汉团队注意到，之前的研究表明，PPAR蛋白在溶酶体产生和自噬中起着重要作用，还有一些研究表明，跑步训练后骨骼肌中的PPAR蛋白水平显著升高。

基于上述发现，研究人员决定研究PPAR蛋白的作用机制。研究证实，在跑步训练组中，A53T组(A53T PFF R)小鼠的黑质中PPAR蛋白的水平确实显著增加。

区域性PPAR免疫荧光染色

接下来，研究人员将PPAR -/-纯合小鼠与A53T纯合小鼠杂交，获得了体内缺乏PPAR蛋白、过表达-Syn的子代小鼠(A53TPPAR)，进一步验证了即使给小鼠同样的跑步训练，也不能起到保护作用。

结果显示，与PPAR蛋白正常的跑步训练组(A53T PFF R)小鼠相比，缺乏PPAR蛋白的跑步训练组(A53TPPAR PFF R)小鼠黑质中pSyn129和不溶性病理性突触素的含量显著升高。

这些结果表明，PPAR蛋白是减缓-Syn在跑步训练中病理性传递的关键。

免疫组织化学染色

最后，研究人员尝试让小鼠服用PPAR 激动剂Fenofibrate，观察是否能发挥类似跑步训练的保护性作用。

结果证实，Fenofibrate组（A53T + PFF + Feno）小鼠黑质区域的pSyn129和不可溶性的病理性 -Syn含量明显降低，酪氨酸羟化酶神经元和酪氨酸羟化酶丢失量明显减少。

同时，对小鼠进行旷场实验和转棒实验检测，也提示使用Fenofibrate后运动能力得到了改善。

这些结果证实，小鼠使用PPAR 激动剂后，能够延缓 -Syn病理性播散并保护酪氨酸羟化酶神经元。

总的来说，跑步训练或药物介导的PPAR 激活，可能有助于预防 -Syn病理扩散和相关神经元变性。Pahan团队的这个研究给帕金森病及其他神经退行性病患者延缓病情进展和提高带来了全新的希望。

参考文献：

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[3].Dutta D, Paidi RK, Raha S, Roy A, Chandra S, Pahan K. Treadmill exercise reduces -synuclein spreading via PPAR . Cell Rep. 2022;40(2):111058. doi:10.1016/j.celrep.2022.111058

[4].Hofer A, Berg D, Asmus F, et al. The role of alpha-synuclein gene multiplications in early-onset Parkinson s disease and dementia with Lewy bodies.J Neural Transm （Vienna). 2005;112（9):1249-1254. doi:10.1007/s00702-004-0263-3

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[6]. Sorrentino ZA, Brooks MMT, Hudson V 3rd, et al. Intrastriatal injection of -synuclein can lead to widespread synucleinopathy independent of neuroanatomic connectivity. Mol Neurodegener. 2017;12(1):40. Published 2017 May 29. doi:10.1186/s13024-017-0182-z