远古黑死病依然影响人的免疫系统！你知道基因的阴暗面吗？

为了确定黑死病期间可能保护人类免受感染和死亡的基因，来自麦克马斯特大学、芝加哥大学和巴斯德研究所的研究人员对黑死病之前、期间和之后两个不同欧洲人群的206个古代DNA提取物的免疫相关基因进行了遗传变异。通过一系列研究，他们发现保护性变体与自身免疫性疾病易感性增加相关的等位基因重叠，这为黑死病在塑造当今疾病易感性中的作用提供了经验证据。相关研究成果以《免疫基因的进化与黑死病有关》为题发表在《自然》杂志上。

图1研究结果(来源：[1])

这项历时7年的研究获得了从伦敦和丹麦出土的3组不同骨骼遗骸中提取的DNA，包括黑死病的受害者、黑死病前死亡的人和瘟疫后10至100年死亡的人。最后，研究人员筛选出516个DNA样本。为了检测可能对鼠疫杆菌具有保护作用或易感性的等位基因，研究人员在候选区域(免疫基因和位点)中搜索黑死病前后DNA样本中等位基因频率变化较大的变体。与一组非免疫位点相比，高分化位点的免疫位点强烈富集，提示免疫基因的正向选择。

最后，研究人员锁定了4个基因，这些基因可以在病原体入侵时保护人体免疫系统，并发现这些基因的一些等位基因具有保护作用，而另一些则易受影响。研究人员确定的最强关联是rs2549794和ERAP2表达之间的关联，其中保护性等位基因与ERAP2表达增加5倍有关。最后，实验发现ERAP2与限制鼠疫杆菌感染的能力之间存在相关性，表明ERAP2与鼠疫杆菌感染的反应有关，进一步支持了黑死病期间ERAP2等位基因频率的变化可能是由鼠疫杆菌诱导的自然选择引起的观点。

如果一个人携带两个保护性的ERAP2等位基因，黑死病存活的概率会增加40%-50%。因为拥有两个ERAP2基因拷贝的人可以在他们的免疫系统中产生更多的功能蛋白，所以他们比那些拥有一个ERAP2基因拷贝的人有更好的识别感染的能力。

但是任何事情都有两面性。研究人员发现，鼠疫杆菌对ERAP2的选择可能会影响对其他病原体或疾病的免疫反应。选择有利的ERAP2变异体是克罗恩病的危险因素，具有rs11571319遗传变异体的基因CTLA4与红斑狼疮风险增加有关。

综上所述，通过分析数百年前黑死病受害者和幸存者的DNA，确定了帮助人们从瘟疫中幸存下来的关键基因差异。这些差异继续塑造着今天的人类免疫系统，曾经保护人类免受黑死病侵袭的基因现在更容易被克罗恩病和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病取代。