Cell：西湖大学吴建平团队在生殖医学领域再获突破，解析精子运动结构基础并发现弱精症新亚型

Cell：西湖大学吴建平团队在生殖医学领域再获突破，解析精子运动结构基础并发现弱精症新亚型

来源：生物世界 2023-06-12 09:17

生命起源于一颗受精卵。

精子 翻山越岭 遇见卵子的能力，是生命发生的必要条件。如果精子的运动能力出现异常，自然受孕的成功率便会大大降低；当精液中精子向前运动的比例低于32%时，则被定义为 弱精症（asthenozoospermia） 。这是目前男性不育的常见病因。

2023年6月8日，西湖大学生命科学学院、西湖实验室吴建平团队与浙江大学桂淼团队和南京医科大学刘明兮团队合作，在Cell期刊发表了题为：Structures of sperm flagellar doublet microtubules expand the genetic spectrum of male infertility的研究论文。

该研究首次解析了小鼠和人的精子鞭毛微管二联体复合物的冷冻电镜结构，鉴定了多个精子特异的微管结合蛋白，并由此发现了一类新型的弱精症亚型。该工作为理解精子运动的结构基础以及相关男性不育症的和治疗提供了重要线索。

从精子运动的 发动机 说起

受精过程，道阻且长。

承担精子运动主要动力的鞭毛，是一种细长而弯曲、具有运动功能的细胞器，存在于精子或者一些单细胞生物上。比如气管纤毛可以帮助人体排出气管内的废物；衣藻鞭毛可以带动衣藻在水中游动；精子努力向卵子游动，靠的就是精子鞭毛的规律性摆动。

人的精子（上）和小鼠精子（下）的照片

如果说精子是一辆 汽车 ，那么鞭毛就是汽车的 发动机 ，一旦 发动机 出了故障， 汽车 便无法启动。

可以预见，鞭毛的结构中很可能蕴含着理解精子运动的重要线索。

精子结构示意图及其轴丝横截面示意图

从上图我们可以看到，鞭毛通常被分为颈部、中段、主段和末段，其主体的中央贯穿着一个巨大的分子机器 轴丝。在轴丝的横切面可以观察到9个微管二联体环绕着中央2个单体微管，即经典的 9+2 结构。这个 9 很重要，它们就像混凝土中的钢筋一样，对鞭毛起到支撑作用。但它的结构却一直是个谜。

由此，研究团队把目光聚焦在 微管二联体 上。在精子鞭毛的运动中，它扮演着什么样的角色？是否存在一些特异的组成和结构特征，决定或影响了鞭毛的运动能力？

在小鼠和人类精子鞭毛中寻找蛛丝马迹

结构决定功能。为了解答上述疑问，研究团队分别解析了小鼠（下图）和人类精子的微管二联体结构，在分辨率更高的小鼠精子微管二联体中共鉴定了多达49个不同的蛋白组分。

小鼠精子微管二联体高分辨率结构

他们发现，与已有的牛的气管纤毛微管二联体结构比较，除了一种FAM166B蛋白，其他在牛的气管纤毛微管二联体中的微管腔内结合蛋白（Microtubule inner protein, MIP）均存在于小鼠精子鞭毛中。

不同的是，他们在小鼠精子微管二联体中鉴定到了额外的10种精子特异的MIP蛋白，包括一个去磷酸化酶DUSP21。在小鼠精子微管二联体的外部区域，还发现了一个蛋白激酶TSSK6的结合。这表明小鼠精子鞭毛微管二联体相比其他鞭毛系统的微管二联体组成更加复杂，可能帮助进一步稳定精子鞭毛结构，以适应其剧烈摆动的功能。

对比人类精子鞭毛微管二联体与小鼠精子微管二联体（下图），前者体内也拥有大部分MIP蛋白，包括新鉴定的多种精子特异MIP蛋白，两者的差别仅仅是人类精子内缺少了一种DUSP21蛋白，以及小鼠精子特异的MIP蛋白Tektin5和FAM166A的拷贝数在人精子微管二联体中有所减少。

小鼠与人精子微管二联体结构比较