Nature Methods：你的细胞核正在悄悄变形？颠覆认知的疾病机制革命

如果把人类基因组比作一本30亿字母写就的生命天书，那么它的精妙之处不仅在于文字内容，更在于复杂的空间折叠方式。近年来，科学家发现这种被称为三维基因组（3D genome）的空间结构，如同精密折纸般影响着基因表达、细胞分化和疾病发生。但长久以来，解析基因组折叠的调控机制面临重大挑战 传统的基因编辑技术每次只能研究单个候选基因，而显微镜观察又难以实现高通量分析。

4月10日，来自耶鲁大学的研究团队在《Nature Methods 》发表的突破性成果 Perturb-tracing enables high-content screening of multi-scale 3D genome regulators ，首次将CRISPR基因编辑与多重成像技术相融合，开发出名为Perturb-tracing的筛选平台，犹如为基因组折叠研究装上 雷达+显微镜 的超级探测系统。

这项技术的核心创新在于三个模块的巧妙叠加：首先利用CRISPR基因编辑文库（CRISPR library）对137个候选基因进行群体性敲除，每个细胞携带独特的RNA条形码标记；接着通过独创的BARC-FISH技术（Barcode Amplification by Rolling Circle and FISH）对这些条形码进行原位扩增和解码，实现在单细胞水平识别基因扰动；最后运用染色质追踪技术（Chromatin Tracing）对染色体22进行高分辨率三维成像，捕捉从拓扑结构域（TADs）到染色体疆域（Chromosome Territory）的多尺度结构变化。这种 三位一体 的设计，使研究人员能在单次实验中分析超过12,600种基因扰动与表型的组合。