AD：科学家发现，水通道蛋白4是调节大脑冲洗Aβ沉积的关键蛋白!

来源：奇点糕 2025-05-20 10:24

本研究首次在相同的APPPS1小鼠中直接比较AQP4促进和抑制作用的研究，表明AQP4介导的ISF引流是脑内清除Aβ沉积的关键因素。

淀粉样蛋白（A ）斑块积聚是（AD）的主要病理特征，散发性晚发型AD（LOAD）主要与年龄相关的A 清除障碍有关。

A 清除依赖于壁内动脉周围引流（IPAD）机制，水通道蛋白4（AQP4）控制脑脊液和间质液（ISF）在周围的流动，AQP4缺陷与A 清除受损有关。

来自罗马尼亚克拉约瓦医药大学的研究人员更深入地讨论了AQP4在病理条件下对A 的清除作用。

结果显示，接受AQP4促进剂治疗的小鼠，总A 、纤维状沉积物和可溶性A 显著减少，A 40和A 40/A 42降低；而接受AQP4抑制剂治疗的小鼠A 负担显著增加。

研究发表在Alzheimer s Dementia杂志上。

研究在2月龄的携带人类淀粉样蛋白前体和突变早老素1基因的APPPS1小鼠中进行，小鼠随机分为3组，分别接受AQP4抑制剂、AQP4促进剂和无菌蒸馏水注射（n=15），治疗持续28天。

在大脑总体A 负担方面，AQP4抑制剂组小鼠的大脑A 负担最高，AQP4促进剂组的总体A 负担大幅下降，在皮质、丘脑、海马和纹状体等区域表现出显著差异。斑块形态方面，对照组斑块主要为致密弥漫型和弥漫型，促进剂组的斑块致密且核心明显，斑块直径较小且密度较低，而抑制剂组的斑块核心更大，且周围伴有弥漫性物质。

染色分析发现，相比于对照组，AQP4促进剂组小鼠在所有脑区中与血管相关的A 斑块数量减少，斑块-血管关联比例显著降低，说明AQP4促进剂可以减少A 斑块与血管的关联性和接触概率。

研究人员推测，AQP4通过调控ISF血管周围引流影响A 清除。抑制剂阻塞引流，导致无法快速清除A ，小鼠A 总负担增加，形成核心更大且边缘弥漫的斑块。

在已经形成的A 沉淀中，A 42沉积均显著多于A 40。与对照组相比，促进剂和抑制剂组的A 40/A 42比值均降低（促进剂组26.9%，抑制剂组18.2%），二者之间没有学差异（p=0.151）。但是考虑到促进剂组总A 负担更低，说明促进剂组的A 40沉积和A 42沉积均有显著降低。

纤维状A 沉积具有高度致密的结构，被认为和神经毒性和AD病理进展密切相关。研究人员分析了AQP4促进剂或抑制剂治疗对纤维状A 沉积的影响。分析显示，AQP4促进剂显著减少了所有脑区，尤其是皮质和海马的纤维状斑块负荷，抑制剂组虽然在皮质中有减少趋势，但无统计学意义。

同时，促进剂组小鼠的可溶性A 含量降低，而抑制剂组的可溶性A 含量升高。

研究人员还对小鼠的焦虑行为和记忆能力进行了观察。结果显示，APPPS1小鼠表现出明显的焦虑和短期记忆下降，AQP4促进剂治疗可以帮助小鼠维持短期记忆功能，但是对焦虑无明显改善；AQP4抑制剂可以有效缓解小鼠焦虑，但是可能加重记忆缺陷。

这是首次在相同的APPPS1小鼠中直接比较AQP4促进和抑制作用的研究，表明AQP4介导的ISF引流是脑内清除A 沉积的关键因素。AQP4调节是增强A 清除、进行AD治疗的潜在治疗靶点。

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