RNAi药物，将来靶向药弗成或缺的主力军

2019年10月31日至11月1日，第七届华兴本钱医疗与性命科技首领峰会在上海举办。本届峰会迎来了超越500位全球医疗与性命科技范畴的顶尖迷信家、企业CEO和投资人介入，超越100位重磅嘉宾下台分享，配合商量立异药全球注册、生物科技企业管理和跨界协作、基因医治及细胞医治的新征程等议题。

会后，100医药网对圣诺制药总裁兼CEO陆阳(Patrick Lu)博士停止了专访，就小搅扰核酸药物的使用及将来成长停止了深化商量。

什么是小搅扰核酸药物？

小核酸药物可所以一切寡核酸药物包含小搅扰核酸、反义核酸、微核酸、核酸酶、适配体等分歧构造类型。小搅扰核酸（siRNA）药物是应用特定的递送技巧将一段21-25个碱基对阁下的双链小核酸分子导入靶细胞，激活名为“核酸搅扰（RNA interference）”的生物学进程，经过酶解与小搅扰核酸分子具有同源序列的mRNA到达靶基因缄默，从而完成对某些病人体内特定靶基因表达的克制来医治疾病。

核酸搅扰药物与抗体、小分子药物及其他一些卵白药物的功效和感化机理分歧，它可以从mRNA层面直接克制形成疾病的卵白生成。假如从精准医疗角度来说，核酸搅扰药物是最为精准的克制剂。也恰是由于感化机理分歧，跟单抗和小分子药物比拟，核酸搅扰药物必需要进入细胞内才可以启动RNAi， 是以有必定难度。这就触及到它的无效性、波动性、成药性及平安性都与导入技巧亲密相干。

小搅扰核酸药物，导入零碎是症结

今朝曾经在临床研讨阶段的核酸药物导入技巧可分为三年夜类：第一类是如今比拟成熟的脂质体纳米颗粒技巧，如客岁曾经获得美国FDA同意上市的Onpattro就是应用这一技巧；第二类是经过化学耦合，在小核酸序列上参加一个可以增进小核酸无效进入肝细胞的GalNAc技巧，这类技巧今朝在国际上较为抢手但仅限于肝细胞疾病的使用。

而第三类导入零碎是圣诺制药的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒（PNP）技巧。这项由圣诺制药特有的多肽纳米导入零碎应用化学分解的RNAi触发器（siRNA），经过多肽纳米颗粒（PNP）制剂递送至体内靶细胞。这是圣诺制药拥有全球独家常识产权的焦点技巧。

该类多肽纳米颗粒由易于分解的分支组氨酸赖氨酸多肽（HKP）构成，每个PNP可携带多个siRNA序列，能包管RNA不被肾脏过滤肃清，在血液中可维护siRNAs免受四周情况影响，进入靶细胞后可无效释放负载，降解后的产品无毒反作用。这就同时克制了药物的靶向性和波动性成绩，是核酸搅扰药物胜利的症结。作为单一多肽，该药物在工业制备上的临盆远优于脂质体，且临盆纯度可以到达99%以上。

跟着工夫成长，PNP导入技巧也不时完成更新迭代。第二代TT-PNP技巧在纳米颗粒的根底上，加上肿瘤靶向的基团处理组织和细胞特异性的需求。在具有肿瘤微情况靶向的根底上，对肿瘤细胞和重生血管内皮细胞外表受体的亲和性进一步加强药物导入效力。

注：以下的两张图说明了PNP导入技巧的特征，以及与其他核酸药物研发企业所应用的LNP导入零碎(Lipidnanoparticles， 脂质纳米粒)和GalNac-核酸耦合导入零碎的差别。

除此之外，PNP可以经过加强的浸透性和滞留（EPR）效应来供给siRNA对肿瘤微情况的影响以及克制肿瘤发展。在肿瘤学（以及纤维化疾病）使用中，曾经肯定缄默多于一种靶标可以明显改良RNAi药物的成效。 而一个纳米颗粒可同时包两个或多个小核酸作为一个药物应用，即具有双靶点和多靶点的优势。在每种医治顺应症中，集中于判定2个缄默基因靶标，经过两者在统一细胞中缄默时发生相加或协同效应，到达更好的医治后果。

聚焦双靶点，主攻肿瘤及纤维化

今朝圣诺制药已构建了丰厚的核酸搅扰立异药物产物线，医治范畴笼罩肿瘤和抗纤维化医治。下图为圣诺最新的研发管线(截止到2019年10月)以及预期的项目进度。

个中，停顿最快的siRNA产物科特拉尼（STP705）今朝已在美国停顿莅临床2期，用于医治非黑色素瘤皮肤癌，该产物在中国处于临床1期阶段。

STP705由两个siRNA寡核苷酸构成，辨别以TGF-β1和COX-2的mRNA为靶标，并经过与组氨酸赖氨酸多肽共聚物(HKP)构成纳米粒，增进更为无效的细胞导入。它经过同时克制这两个靶点，可以引诱纤维细胞的凋亡，这个新的生物学功效也可以用于医治纤维化疾病和肿瘤医治。

2017，国际首例核酸搅扰立异药STP705的临床请求取得NMPA同意，标记了中国自立立异的核酸搅扰药物完成了临床实验“零的冲破”。之后，该药在2017下半年取得美国FDA两种医治原发性硬化性胆管炎（PSC）和胆管癌（CCA）的孤儿药认定。2018年，该核酸搅扰药物用于早期肝胆管细胞癌(CCA)医治的临床研讨申报取得美国FDA同意， 并在2019年中进入临床实验。

圣诺制药的次要研讨偏向聚焦在抗肿瘤及抗组织纤维化。 抗纤维化包含现有的疤痕纤维化和肝纤维化，个中，由非酒精惹起的脂肪肝硬化市场宽广，是其将来主攻的临床偏向。除此之外，圣诺也将测验考试在肾纤维化范畴停止研讨。

而在肿瘤方面，小搅扰核酸药物的研讨触及普遍，包含肝的胆管癌、非黑色素瘤的皮肤癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌。该公司研发的第二代具有肿瘤靶向性的多肽纳米导入零碎已在植物模子上获得优良结果，如今正在推动平安评价和植物医治后果。除此之外，其小搅扰核酸药物STP707与免疫反省点抗体克制剂结合用药在多个肝细胞癌植物模子试验中协同效应明显， 正在预备临床实验。愿望将来可以充沛应用TGF-β1核酸搅扰克制剂的优势，联合PD-L1抗体的应用同时克制这两个靶点，开辟出一种新的、具有冲破性的肿瘤免疫药物。

100医药网记者与陆阳博士（中）

圣诺制药的公司总部位于美国马里兰州Gaithersburg市，在中国姑苏和广州建有分公司，并在美国波士顿和中国喷鼻港设立办公室。跨越中美的圣诺制药团体的三家公司分工各别：美国圣诺作为总部担任国际协作、在美国的临床实验以及部门立异项目标开辟；姑苏圣诺则是中国研发中间和临床实验的调和基地；广州纳泰则是推进在中国的中试和范围化药物制剂临盆的基地。

作为一家在核酸搅扰(RNAi)药物创制范畴抢先并已进入多项临床实验阶段的生物制药企业，到今朝为止，圣诺制药是全球独一可以在中美同时推进核酸搅扰立异药临床研讨的企业战争台。该公司在不时完美技巧平台的根底上，将将来贸易化运作的重心聚焦于上市后1-3年内临床项目标推动。圣诺制药总裁兼CEO陆阳(Patrick Lu)博士指出： “核酸搅扰(RNAi)药物的研发创制在严重疾病医治范畴远景宽广。比来PCSK9核酸搅扰药物Inclisiran的临床三期成果标明，它不只可成药，也必将是将来靶向药物的主力军之一。”若何在抓住核酸搅扰医治药物家当化机会的同时， 完成在核酸搅扰医治范畴立异药物研发中的冲破与成长？ 让我们拭目以待！