Science：重磅!癌细胞经过添加DNA渐变来回避医治

2019年11月11日讯/BIOON/---作为对医治的回应，细菌经过添加它们的基因组中的渐变率来进步它们的生活几率，从而让它们有更多机遇发生耐药性。这种战略并不只仅限于。在一项新的研讨中，意年夜利研讨人员发明结直肠癌细胞异样会进步它们的渐变率，从而防止靶向疗法招致的逝世亡。相干研讨成果于2019年11月7日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies”。

虽然这一发明与人们广泛承受的不雅点---医治有利于具有事后存在的付与耐药性的渐变的多数癌细胞---构成了光鲜的比较，然则这些作者说，这两种战略能够同时存在。

美国俄亥俄州立年夜学癌症研讨员Elaine Mardis（未介入这项新的研讨）在发送给《迷信家》杂志的电子邮件中写道，“这项研讨供给了令人服气的新数据，挑衅了我们对靶向医治在结直肠癌中激发耐药性反响的考虑方法。这些成果为测试它们在其他癌症类型、其他靶向疗法和临床前模子中的可扩大性奠基了根底。”

当临床大夫应用靶向药物---分歧于放疗或非选择性化疗，仅针对某种癌症或的药物---时，它发扬疗效平日须要一段工夫，能够几个月到一两年。但平日情形下，癌症胜利地让这种药物掉去感化偏重新开端发展，这种景象称为继发性耐药（secondary resistance）。当药物医治从一开端就不起感化时，癌症呈现的耐药性称为原发性耐药（primary resistance）。

论文第一作者兼论文配合通信作者、意年夜利坎迪奥洛癌症研讨所博士后研讨员Mariangela Russo说，“即便在最好的情形下，给了准确的病人准确的药物，哪怕发生了优越的临床反响，疾病依然弗成防止地复发。有时复发后的疾病甚至比刚开端时更具有侵袭性。”

Russo和她的同事们想要更好地懂得继发性耐药是若何发生的，是以他们参考了以前的研讨。在蒙受应激（比方医治）后，可以临时添加引诱它们的DNA产生渐变的才能，这会进步产生付与耐药性的渐变的几率，从而让它们存活上去。这些研讨人员想晓得，癌细胞能否也可以经过进步它们的渐变率来回避靶向医治招致的逝世亡。

他们起首用西妥昔单抗（cetuximab）医治结直肠癌细胞系。西妥昔单抗是一种抗体，可封堵结直肠癌细胞外表上的表皮发展因子受体，从而阻拦它们增殖。这种药物被同意用于医治转移性结直肠癌患者。在这种药物医治96小时后，年夜多半癌细胞逝世亡，然则有一部门耐药性细胞在西妥昔单抗医治两周后存活上去。在两周后停滞这种药物医治后，之前具有耐药性的细胞疾速发展，对这种药物再次变得敏感。然则，假如这些研讨人员持续停止这种药物医治超越两周，那么这些细胞将变得永世耐药。

这些研讨人员发明错配修复基因和同源重组基因在医治进程中均被下调，但在医治停滞后恢复到正常表达程度。这些发明指出在经由这种药物处置的癌细胞中修复毛病DNA的才能降低了，并且在其他结直肠癌细胞系以及在来自患者的医治前和医治后样品中也获得了重现。

这些作者还肯定西妥昔单抗招致轻易失足的DNA聚合酶年夜量添加，它们更轻易在复制物资时失足，这随后会招致编码高保真聚合酶的基因表达降低。这种医治的确招致了DNA毁伤标记物的添加以及结直肠癌细胞基因组变更：渐变的添加和基因组不波动性的添加。这种药物还惹起了应激反响，这种应激反响也产生在经过激活渐变产生来回避铲除的中。

美国贝勒医学院的Susan Rosenberg说，“这里有很好的证据. . .标明渐变很能够是应激引诱的。”她未介入这项新的研讨，然则研讨过中引诱渐变产生的分子力气。她说，“一个或一组主要但尚无定论的成绩与这种渐变产生若何被上调有关。是什么使它产生的？掌握它的应激反响是什么？”

Russo赞成下一步的研讨任务是更好地懂得细胞在医治进程中的顺应性，这关于将这项研讨转化为临床理论至关主要。她说：“找到这种机制将使我们最终可以找到新的靶向药物，从而有能够阻拦或延缓这种顺应性渐变，并延缓继发性耐药的呈现。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Mariangela Russo et aol. . Science, 2019, doi:10.1126/science.aav4474.

2.Cancer Cells Increase DNA Mutations to Evade Treatment

https://www.the-scientist.com/news-opinion/cancer-cells-increase-dna-mutations-to-evade-treatment-66690