Science：谷氨酰胺阻断药物加强抗肿瘤反响，无望用于CAR

2019年11月10日讯/BIOON/---在一项新的研讨中，美国约翰霍普金斯年夜学研讨人员发明他们开辟出的一种阻断谷氨酰胺代谢的化合物可以延缓肿瘤发展，改动肿瘤微情况，并增进耐久性的高活性抗T细胞的发生。相干研讨成果于2019年11月7日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion”。

谷氨酰胺拮抗剂DON及其前体药物JHU-083的化学构造，图片来自Translational Oncology, 2019, doi:10.1016/j.tranon.2019.05.013。

作为谷氨酰胺拮抗剂DON的一种“前体药物（prodrug）”，这种化合物的活性方式在肿瘤内发扬感化。论文通信作者、约翰霍普金斯年夜学基梅尔癌症中间癌症免疫医治研讨所副所长Jonathan Powell博士说，从实际上讲，鉴于谷氨酰胺在增进年夜量发展所需的代谢中发扬的症结感化，这种化合物能够可以用于多种癌症类型。

他们的研讨提醒出为癌细胞和效应T细胞供给能量的代谢门路中存在令人受惊的差别，这些门路之前被以为长短常类似的。Powell说，这些差别能够用作医治癌症的“代谢反省点（metabolic checkpoint）”。

他说：“经过靶向谷氨酰胺代谢，我们不只可以克制肿瘤发展并改动微情况，并且还能以一种明显加强癌症免疫疗法的方法改动T细胞。”

Powell说，虽然谷氨酰胺代谢是身材一切细胞的构成部门，然则这种DON前体药物选择性地靶向细胞，这是由于它们是最须要谷氨酰胺的。“代谢疗法中呈现的这种新情况---对我来说，这就是为什么它令人十分高兴的缘由---是像我们如许的医治变得有选择性的缘由在于它优先影响有最年夜需求的细胞。”

Powell及其同事们在结肠癌、淋巴瘤和的小鼠模子中测试了一种名为JHU083（也写作JHU-083）的DON前体药物。

Powell说：“一开端，我们的设法主意是，假如我们可以靶向肿瘤代谢，那么我们就可以完成两个目的：延缓肿瘤发展和改动肿瘤微情况。”肿瘤微情况---肿瘤邻近的细胞、血管和养分物---对免疫反响十分晦气，这是由于它平日是酸性、低氧和养分物耗尽的。他说：“从某种意义上说，肿瘤在本身四周发生的这种免疫樊篱是代谢的直接成果。”

这些研讨人员发明在多种分歧的小鼠癌症模子中，应用JHU083医治可经过毁坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微情况的影响，明显下降肿瘤发展，并进步了生活率。在很多小鼠中，仅应用JHU083停止医治就可招致耐久性治愈。这种治愈是因为这种代谢疗法激活的自然抗肿瘤免疫反响所招致的。当向这些没有癌症的小鼠中从新注入新的肿瘤时，他们发明简直一切小鼠都对新发生免疫排挤，这就提醒着JHU083医治发生了弱小的免疫记忆力，从而可以辨认和进击新的癌症。

他们还用JHU083和抗PD-1反省点克制剂对这些小鼠停止了医治，个中这种反省点克制剂是一种免疫医治药物，可解除癌细胞对T细胞的克制。Powell说：“后来，我们以为我们须要顺次应用这种两种药物，以防止代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。然则，值得留意的是，现实证实，当我们同时赐与它们时，这种结合应用的后果最好。”比拟于仅应用抗PD-1反省点克制剂，同时应用这种两种药物发生的抗感化获得改良。

Powell说：“我们发明JHU083对T细胞发生十分积极的十分直接的感化，我们必需研讨个中的缘由。”

在剖析和比拟了承受医治的肿瘤细胞和一种称为效应T细胞的免疫细胞中的基因表达后，Powell及其同事们留意到这两种细胞中与代谢相干的基因表达存在差别，这使得他们可以猜想比拟于， 这些T细胞为本身供给能量的方法。

这些研讨人员发明了一些类似之处，然则从基本上说，细胞和效应T细胞的代谢法式长短常分歧的，恰是基于这些差别，他们才停止谷氨酰胺阻断药物医治。

这些差别使得效应T细胞可以经过发生耐久且高效的肿瘤浸润T细胞来呼应谷氨酰胺阻断，这些T细胞在微情况中似乎是活泼的而没有产生衰竭。Powell指出：“经过阻断谷氨酰胺代谢，我们让这些细胞更具耐久性，更像是一种免疫记忆细胞。”

这些研讨人员还证明用JHU083医治肿瘤可加强过继细胞疗法的疗效。作为一种免疫疗法，过继细胞疗法起首搜集T细胞并在试验室中对它们停止年夜量增殖，然后再将它们移植到患者体内来加强对癌症的免疫反响。这些发明提醒着这种新办法也能够用于加强一类有远景的称为CAR-T细胞疗法的过继细胞疗法。在将来的研讨中，Powell及其同事们想要研讨JHU083若何与分歧类型的免疫疗法组合应用，以探求某些能否可以克制JHU083发生的代谢圈套（metabolic trap）。

Powell说，潜在地，发生防止JHU083影响的代谢门路的肿瘤能够会发明它们本人处于“逝世胡同”中。“经过添加其他的代谢拮抗剂，也有能够肃清耐药性。”（100医药网 100yiyao.com）