Science：脑细胞类型中的加强子遗传变异或可猜测疾病风险

2019年11月21日讯/BIOON/---能够有人以为，年夜多半相干疾病的次要缘由来自编码DNA的渐变---基因组编码区域的改动可以直接招致对安康人体主要的特定卵白的表达产生变更。然则，人类DNA的年夜部门长短编码DNA，即不直接翻译胜利能性卵白的DNA区域。这些非编码DNA区域包括称为加强子的调理性序列元件，这些序列元件可以改动特定卵白被制作的能够性。

在一项新的研讨中，来自美国加州年夜学圣地亚哥分校医学院和沙克生物研讨所等研讨机构的研讨人员现在在一些加强子中发明的特定遗传变异决议着卵白能否在年夜脑的特定细胞类型中表达，而且能够在人们患精力疾病或神经疾病的风险中起感化。他们应用从六名患者中提掏出的安康组织，别离出四种分歧类型的脑细胞---神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞，然后研讨了每种细胞类型的加强子中与疾病相干的变异，以寻觅能够与疾病风险相干的变异。相干研讨成果于2019年11月14日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Brain cell type–specific enhancer-promoter interactome maps and disease risk association”。

图片来自CC0 Public Domain。 经过应用新的分子技巧，他们可以进一步肯定加强子区域与它们的靶基因之间的接洽，从而对加强子区域产生的变异若何影响特定细胞类型中的下流基因表达供给了新的见地。

论文配合第一作者、加州年夜学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系博士后研讨员Inge Holtman博士说，“年夜脑十分庞杂，在分歧的年夜脑区域有很多分歧的细胞类型。以后，我们对年夜脑调控图景（regulatory landscape）的懂得在很年夜水平上依然是未知的。过来的研讨试图对全部年夜脑构成一个分歧的调控图景，然则直到如今我们还并不真正懂得它在单个细胞类型中是什么样子的。这项研讨让我们对基因的调控方法、哪些加强子存在以及哪些加强子环行回到特定基因并影响它们的表达（尤其是年夜脑中的特定细胞类型）有了更好的懂得。”

这些研讨成果标明，固然很多基因在很多分歧的细胞类型中表达，但加强子区域在细胞之间有所分歧，并且疾病风险平日与特定细胞类型中的特定加强子区域有关。

论文通信作者、加州年夜学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学传授、医学传授Christopher Glass博士说，“着眼于与阿尔茨海默病（AD）相干的变异，我们发明疾病风险变异优先富集在小胶质细胞（年夜脑的次要免疫细胞）中具有选择性活性的加强子中。这一发明极年夜地扩大了将小胶质细胞与早期阿尔茨海默病相干联在一路的先前研讨。”

除了肯定风险变异之外，这些研讨人员还应用人多能性验证了他们的发明。经过靶向一个位于BIN1基因---该基因之前已被发明与阿尔茨海默病相干---邻近的特定加强子区域，他们发明剔除这个加强子区域招致小胶质细胞而不是神经元或星形胶质细胞中的BIN1表达明显下降，这就标明这个BIN1 相干的风险等位基因位于小胶质细胞特异性的加强子区域内。

论文配合第一作者、加州年夜学圣地亚哥分校医学院儿迷信兼职助理传授Nicole Coufal博士说：“平日很难晓得特定基因在哪种细胞类型中很主要，这是由于它们能够在年夜脑的一切细胞类型中都有表达。在阿尔茨海默病中，人们以前以为BIN1在神经元中最主要，但这项研讨标明懂得BIN1在小胶质细胞中的感化实践上能够更为主要。”

这些研讨人员说，他们的发明将有助于为探求很多分歧神经零碎疾病的风险变异的将来研讨供给信息。论文配合第一作者、加州年夜学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系助理项目迷信家Alexi Nott博士说：“在不久的未来，这项研讨将供给新的靶标，并告知我们要研讨的细胞。瞻望将来，我们的数据集可供有兴味研讨很多分歧脑部疾病的其别人应用。”

Nott说，这些研讨人员筹划持续应用这种办法来发生更多的研讨靶标。“鉴于我们研讨对象是安康的组织，我们能够短少一些在疾病中起主要感化的调理区域。有能够个中的一些调理性的序列元件仅在疾病中才产生改动。我们也愿望研讨更多的细胞类型。然则这项研讨是一个巨大的终点，有助于我们进一步懂得这些细胞特异性调控区域能够对懂得疾病风险究竟有多主要。”（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Alexi Nott et al. . Science, 2019, doi:10.1126/science.aay0793.

2.Genetic variation in individual brain cell types may predict disease risk